Nature | 分子内胶水揭示新型靶向降解蛋白策略

大家好，本周介绍一篇发表在Nature上的文章“Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues”，通讯作者是来自英国邓迪大学的Alessio Ciulli和来自奥地利分子医学研究中心(CeMM)的George E. Winter，研究方向都是蛋白质靶向降解。利用泛素-蛋白酶体进行靶向蛋白质降解是一种有效的药理学方法，最常用的是蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）分子，它通过linker连接两侧配体，分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，使靶蛋白被泛素化；而近年来陆续被开发出来的分子胶则是单价的化合物，可以形成靶蛋白—分子胶-E3泛素连接酶相互作用复合物。在本文中，作者通过研究BRD4的降解剂IBG1，发现了一种新型的靶蛋白降解模式，即小分子同时顺式（cis）结合靶蛋白的两个相邻结构域，靶蛋白构象的变化使其粘连到E3连接酶上，与一般的PROTAC等反式（trans）蛋白-连接酶结合 ………………………………