PROTAC设计篇：Linker中的立体异构对降解性能的巨大影响

作者报告了一种有效的靶向EED的PRC2降解剂UNC7327。在对UNC7327进一步研究时，发现具有顺式和反式环丁烷Linker的两种PROTAC具备显著的降解差异性。顺式结构的UNC7700可有效降解EED、EZH2和SUZ12，同时在DB细胞中可显著降低H3K27me3水平，并具有抗增殖作用。但是反式的UNC7698对EZH2和SUZ12水平影响极小，对EED有一定的降解性。CAPA和MD分析表明顺式环丁烷异构体可能具备更优的渗透性且构象更有利于三元复合物的形成。PRC2包含三个核心成分EED、SUZ12和EZH2。由EZH2过表达或突变引起的H3K27me3水平的升高与异常的转录抑制相关，是多种癌症的常见标志。具体来说，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，在SET结构域存在EZH2功能增益突变，导致PRC2“过度活跃”并导致H3K27me3水平升高。尽管已经报道了许多可有效降低H3K27me3水平的EZH2小分子抑制剂，但次级点突变的发展通常会 ………………………………