【JMC综述】 基于结构的药物设计: 过去十年、现在和未来

主要观点总结

本文介绍了基于结构的药物设计（SBDD）中的片段药物发现（FBDD）在过去十年的进展。文章涵盖了FBDD从新兴技术发展为药物发现主流平台的过程，以及其在方法演进、技术突破、转化合作、结构信息作用、筛选策略、计算方法、新兴模态等方面的讨论。同时，也指出了FBDD仍面临的几个关键挑战及未来发展方向。

关键观点总结

关键观点1: FBDD已成为小分子药物开发的核心支柱，过去十年间从实验室概念走向临床应用的转化能力令人瞩目。

有8个基于片段的药物获得监管批准，包括维莫非尼、维奈克拉和索托拉西布等重磅疗法。这些药物的成功案例多数集中于肿瘤领域，并凸显了FBDD在解决高价值靶点方面的独特优势。

关键观点2: FBDD的转化与合作方面，多个成功案例起源于多机构合作，显示出广泛的渗透与协作效率。

这种协作模式不仅分散了研发风险，更促进了知识和资源的互补。

关键观点3: 结构信息在FBDD中扮演着不可替代的角色，X射线晶体学在绝大多数案例中发挥了关键作用。

X射线晶体学的关键作用为从弱结合片段到高效先导化合物的理性优化提供了支撑。

关键观点4: 筛选策略与计算方法的深度融合是FBDD成功的关键，两者融合在近十年尤为显著。

计算方法在FBDD中的应用已从辅助工具演进为核心驱动力，使用分子对接、分子动力学和自由能微扰等模拟技术。

关键观点5: FBDD的未来发展方向将更依赖人工智能和结构生物学技术的深度融合，同时面临共价片段的分子量、分子胶和其他复杂模式的活性量化等挑战。

未来十年，FBDD将不仅是“片段到先导”的工具，更是“数据到药物”的平台，通过AI驱动的生成化学、自动化合成与高分辨率结构平台的联动，实现药物发现全链条的智能化与全球化。