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对抗新冠肺炎,现有药物能做些什么?

科研圈  · 公众号  · 科研  · 2020-02-14 18:26

在新冠肺炎疫情面前,现有的药物能否有效应对病毒感染?新的技术手段将怎样推进药物和疫苗的研发?科研圈采访多位药学、免疫学等相关方向的研究人员,了解现有的抗病毒治疗手段。


*注:本文中信息仅供讨论交流,不构成用药指导,有需要的读者请联系专业人士进行诊断治疗。


香港大学研究团队拍摄的显微照片中展示了一个体外培养的感染新型冠状病毒的细胞,在细胞表面,多个病毒颗粒正在被释放到外界。图片来源:John Nicholls, Leo Poon and Malik Peiris/The University of Hong Kong


撰文 戚译引


病毒性传染病的流行是近十几来年公共卫生所面临的最大挑战之一。世界卫生组织(WHO)传染病应急机制中的最高等级称为“国际关注的突发公共卫生事件”(PHEIC),目前为止 WHO 共宣布了 6 次 PHEIC,全部由病毒引起。自从相关机制于 2005 年建立以来,WHO 宣布的 PHEIC 事件有 2009 年的甲型 H1N1 大流感、2014 年西非埃博拉疫情、2014 年脊髓灰质炎疫情、2016 年巴西寨卡疫情、2019 年刚果民主共和国埃博拉疫情,以及目前的新型冠状病毒感染的肺炎疫情。


为何对抗病毒流行如此困难?我们该如何推进抗病毒药物和疫苗的研发工作?科研圈采访多位药学、免疫学等相关方向的研究人员,了解现有的抗病毒治疗手段。



简单却强大


病毒是一种独特的生命形态,它无法独立维持生存、繁衍后代。“病毒只能依赖宿主进行复制,它的感染通常是特异的,必须要有相应的受体。病毒通过受体进入宿主细胞内,在宿主细胞内进行核酸的复制和转录,再组装成子代病毒颗粒,传染下一个细胞。”中国科学技术大学生物化学与分子生物学博士徐颖说。


病毒颗粒的结构如同胶囊,中央是遗传物质(DNA 或 RNA),外层包裹着一层蛋白质,称为衣壳。有的病毒的衣壳外面还有一层囊膜,本次流行的新型冠状病毒就属于有囊膜病毒。当衣壳或囊膜上的蛋白与细胞表面对应的受体结合,一系列生化反应随之启动,无囊膜病毒脱去衣壳,仅核酸进入细胞质内;而有囊膜病毒通过膜融合的方式将衣壳和核酸释放到细胞质内,囊膜被“扣留”在细胞膜上。随后,病毒开始利用细胞内的物质进行自我复制。


冠状病毒结构 3D 模拟图像,外层黄色的凸起是刺突蛋白,红色的部分为囊膜,中央粉红色螺旋状结构为 RNA 和 N 蛋白。图片来源:Wikipedia


当新合成的病毒蛋白和基因组组装成子代病毒后,有的病毒会直接溶解宿主细胞,从而进入外界,例如噬菌体和脊髓灰质炎等无囊膜病毒;也有的病毒通过出芽的方式离开,这个过程不会杀死宿主细胞,例如冠状病毒、流感病毒等囊膜病毒。但这并不意味着囊膜病毒的感染是无害的,它们除了抢占细胞自身的营养物质外,还可能在细胞表面留下一些病毒的抗原,引发免疫反应,进而导致细胞死亡。


研究病毒囊膜表面的糖蛋白,有助于了解病毒入侵细胞的分子机制,研发对应的药物或疫苗。进行这类研究需要进行重组蛋白表达和纯化实验,徐颖在读研期间参与了这项工作,她说:“重组蛋白表达是指在大肠杆菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等细胞中进行目的蛋白的外源表达。在表达的时候会伴随外源细胞中其他蛋白的表达,因此要进行提纯,经过亲和层析、离子交换层析以及凝胶阻滞层析等分离手段之后,最后得到高纯度的目的蛋白。



“油门”与“刹车”


在漫长的共同演化过程中,人类早已发展出一套应对病毒感染的策略。机体除了用自身的皮肤和粘膜系统作为物理屏障,另外还有一套化学防御系统。当病毒入侵时,机体内的一些免疫细胞如自然杀伤细胞等能够识别并清除受到感染的细胞;另一些免疫细胞能够产生特异性的抗体,与抗体结合的病毒无法再感染细胞,只能等待被机体清除。因此,一个健康人的身体通常能够自行清除一些常见病毒,或者将它抑制到对人没有威胁的状态。在这个过程中,患者可能会出现发烧等症状,这就是免疫反应的一种体现。


对待病毒感染也通常采用支持疗法提供充足的营养和水分,并且保证充分的休息,必要时使用抗生素对抗乘虚而入的细菌,为人体免疫系统创造有利的“工作环境”。一些常用药物也能够调控免疫系统,使其更好地对抗病毒。


一部分药物的作用是给免疫系统踩下“油门”。例如针对这次暴发的新型冠状病毒,国家卫生健康委员会发布的《对新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第 5 版)》(以下简称“诊疗方案第五版”)认为“可试用 α 干扰素雾化吸入”。美国亚利桑那大学药学院副教授王俊介绍:“干扰素其实是人体免疫系统所分泌的一种糖蛋白,当然你也可以利用喷雾或者是注射的方式通过外部给予。人体细胞在受到外界病毒入侵时,细胞本身就会分泌干扰素,去刺激周围没有被感染的细胞,让这些细胞产生一些可以抗病毒的蛋白,抑制病毒在这些细胞中进行复制。”他补充,干扰素发挥的是预防作用,只适合于没有被感染的高风险人群,或者只有轻微症状的人群。(此外,目前无临床试验证明干扰素可预防严重病毒性疾病的传播,非典期间的评估也认为不建议对健康人使用干扰素预防疾病。)


王俊,亚利桑那大学药学院副教授 | 图片由受访者提供


在另一些情况下,免疫系统也可能需要“刹车”。过于强烈的免疫反应可能危及人体健康,比如持续的高烧。还有一种极端的情况就是细胞因子风暴(cytokine storm),从多家媒体报道中可以看到,一些新冠肺炎患者身上可能就出现了这种现象,导致病情急剧恶化甚至死亡,具体机制仍然有待确认。细胞因子是一类调控免疫反应的蛋白质,当它被大量释放的时候,机体产生剧烈的免疫反应,常常危及自身的生命,这就是细胞因子风暴。从过往研究可以看出,这种现象可能发生严重急性呼吸综合征(SARS)患者身上,以及接受某些免疫疗法治疗的癌症患者身上。


王俊说:“在免疫反应过于强烈,比如你的体温过高、人体承受不了的情况下面,需要找到一个药物去抑制它。糖皮质激素所起的作用就是降低免疫反应。”这同样也是人体自身会产生的一种物质,对于重型、危重型病例,诊疗方案第五版建议“酌情短期内(3~5 日)使用糖皮质激素”。糖皮质激素长期大量使用会造成严重的副作用,目前的医学建议对此持谨慎态度,并且《柳叶刀》2 月 6 日发表的一篇论文认为用糖皮质激素治疗新冠病毒导致的肺损伤无临床证据支持


王俊强调:“干扰素和糖皮质激素这两者,本身并不具备直接杀死病毒的作用,都是起到一个间接的作用。”通过促进或抑制免疫反应,这些药物能够帮助机体更好地对抗病毒,或者避免过强的免疫反应对机体造成损伤。



新一代抗病毒药物


随着相关研究的发展,如今我们已经拥有了许多更有针对性的抗病毒药物,能够直接干扰病毒复制过程中的某个阶段。面对一种新的病毒,研究者也可以通过理论分析,筛选出可能有效的药物。


全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜说:“(筛选药物)最简单的方式就是分析新病毒和什么已有的病毒最接近。那么根据对新病毒的认知,它跟从前的 SARS 病毒、中东呼吸综合征(MERS)病毒很接近,也是一种冠状病毒。当然还可以看这一大类病毒还有一些什么共同的特性。那么在这些特性上,从前针对原来的那些病毒开发过什么药物?从希望解决当前紧急疫情尝试“老药新用”的手段而言,这些药物无论是针对共有的一些所谓的机制也好,或共有的一些病毒中的元件也好,对于新的病毒有效的可能性相对而言会更大一些。当然这些靶点和机制也对未来长期开发更有效更安全的新药具有指导意义。”


全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜 | 图片来源:GHDDI


人工智能和大数据技术能够加速这个筛选过程。丁胜说:“简单来说,人工智能可以助力整个药物研发流程的多个环节,例如可以通过知识图谱、大数据对疾病的可靶向机制进行系统的整理、分析和挖掘;还可以针对疾病中的靶点进行虚拟药物筛选。通过一些具体的模型和算法等,给选择出来的东西(例如药物靶点,或候选药物)进行打分,帮助你去判断或者排序。”为了加速针对新型冠状病毒的药物的筛选和研发,GHDDI 在 1 月 27 日上线了人工智能药物研发和大数据分享平台“Targeting2019-nCoV”对全社会科研人员免费开放。丁胜介绍,平台数据库中提供新冠病毒的多个靶点结构模型,涵盖了既往冠状病毒相关研究中涉及的 900 多个小分子在不同阶段的相关实验信息等,2000 多个冠状病毒相关的文献记录以及原文链接,并且实时更新新型冠状病毒的科学前沿报道,希望科研界能从中提炼出有用信息。


GHDDI 机构网站:http://www.ghddi.org/


在这次疫情中,一些原本用于治疗获得性免疫缺陷(AIDS)或埃博拉的药物在个别病例身上表现出良好的效果,令大众产生了极大的期待。1 月 24 日,新型冠状病毒感染肺炎专家组成员、北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受《中国新闻周刊》采访提到,感染新冠病毒后“一种抗艾滋病病毒的药对我很有效”,不久后这种药物在泰国的另一个病例身上也体现了良好的效果,它就是洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/ritonavir),这一组合在临床上对非典病毒感染和中东呼吸综合症病毒感染的患者都有一定的疗效。王俊介绍:“洛匹那韦是有效成分,具有抑制病毒复制的作用。利托那韦起辅助作用,本身并没有抗病毒活性,但是可以阻止洛匹那韦被降解,从而提高洛匹那韦的体内浓度。”具体而言,洛匹那韦原本是针对 HIV 病毒水解酶(aspartic protease)设计的抑制剂,但体外试验结果显示它对冠状病毒 3CL(cysteine protease)水解酶的抑制效果并不理想,所以其具体分子机理还有待研究。 


洛匹那韦/利托那韦也已经被写进诊疗方案第五版中,作为一般病例可以试用的药物。还未上市的瑞德西韦(Remdesvir)也受到广泛关注,它原本是针对埃博拉病毒研发的药物,后来被发现对 SARS、MERS 病毒有较好的抑制效果,目前已经启动针对新型冠状病毒的临床试验。王俊说:“瑞德西韦属于先导药物,在进入人体以后需要被细胞激活,简单来讲就是说它要进行磷酸化,变成具有活性的药物。然后它可以抑制病毒的 RNA 聚合酶(RdRp),从而导致病毒无法合成核糖核酸,说白了就是它阻断了病毒的核糖核酸的复制。” 


面对疫情,老药新用的优势就是其安全性已经经过验证,并且能够保证供应。王俊指出,像瑞德西韦这样还没上市的药物,其当前储备以及大批量生产能力仍然是未知的。


但需要强调的一点是,无论是老药还是新药,都需要通过临床试验才能确定它对新型冠状病毒感染的肺炎的疗效。诊疗方案第五版仍然认为“目前没有确认有效的抗病毒方法”。王俊做了一个文档,列出了他认为可能有效的药物和相应的文献(文档链接),他说:“我有很多微信群,看到大家经常转发各种片面的或者不实的报道,我觉得我有必要或者有义务出来澄清一下,哪些是对于治疗新型冠状病毒很有希望的药物,以及我们现在的对它的理解和认知以及实验数据掌握到什么程度。我希望大众有一个很全面、很公正的认识,而不是说片面地、一窝蜂地就相信某一个药物一定有效,在没有任何实验证据或者说临床实验结果情况下面,去偏信这种不实的报道。”


1. GHDDI 合作申请表单
http://ghddionlineform.mikecrm.com/KRLHRTl
2. 王俊博士总结的新型冠状病毒(2019-nCoV)候选药物及机理简介
https://shimo.im/docs/9faf2bee55b940fa/


参考来源:

1. 对新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第5版)
2 . 抗病毒喷剂是新型冠状病毒的解药吗?(界面新闻)
https://www.jiemian.com/article/3920077.html
3. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury, Clark D Russell, Jonathan E Millar, J Kenneth Baillie, Published:February 07, 2020
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30317-2/fulltext
4.  How fast can biotech come up with a vaccine for the latest outbreak? By DAMIAN GARDE, STAT news, JANUARY 24, 2020
https://www.statnews.com/2020/01/24/how-fast-biotech-vaccine-coronavirus/

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