NSMB | 张哲/宋晨团队联合破解葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4的底物转运与抑制机制

主要观点总结

本文介绍了糖原贮积症Ib（GSD-Ib）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，由SLC37A4基因突变引起。研究解析了SLC37A4蛋白在不同功能状态下的高分辨率结构，并揭示了其通过“ rocking-switch ”机制实现底物转运的结构基础。同时，研究还发现高效抑制剂S-4048能够部分占据G6P结合位点，阻断SLC37A4的转运活性，为后续靶向药物开发提供了关键理论依据。此外，文章还介绍了其他相关团队在此领域的研究成果和合作情况。

关键观点总结

关键观点1: 糖原贮积症Ib（GSD-Ib）是一种由SLC37A4基因突变引起的罕见遗传代谢疾病，全球发病率约为十万分之一。

疾病导致SLC37A4编码的葡萄糖-6-磷酸（G6P）转运蛋白功能受损，引发空腹低血糖、肝肾功能异常等临床表现。

关键观点2: SLC37A4在糖原分解与糖异生过程中扮演关键角色，其生理功能较为明确。

SLC37A4负责将细胞质中的G6P转运至内质网腔，供葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化生成葡萄糖，对维持机体血糖平衡及免疫细胞稳态具有重要作用。

关键观点3: 北京大学生命科学学院张哲课题组成功解析了SLC37A4蛋白在五种不同功能状态下的高分辨率结构。

研究揭示了SLC37A4通过“ rocking-switch ”机制实现底物转运的结构基础，并发现高效抑制剂S-4048能够部分占据G6P结合位点，阻断SLC37A4的转运活性。

关键观点4: 研究团队揭示了GSD-Ib致病突变导致功能丧失的分子病理机制，为后续靶向药物开发提供了关键理论依据。

此外，其他相关团队在此领域也取得了重要进展，展示了该领域的活跃和深入发展。