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东北师范大学毕锡和课题组Chem:藉由1,2-叠氮迁移合成β-二氟烷基叠氮

化学加  · 公众号  · 化学  · 2020-01-16 17:15

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导读

由于有利的热力学熵增效应,叠氮迁移过程通常面对氮气生成逸出的竞争反应,以往仅在1,3-烯丙基叠氮重排反应中有所体现,而通过极性中间体的叠氮迁移反应鲜有报道。近日,东北师范大学毕锡和教授课题组与意大利帕维亚大学Giuseppe Zanoni教授和英国牛津大学Edward A. Anderson教授合作,发展了一种基于α-烯基叠氮1,2-叠氮迁移反应合成β-二氟烷基叠氮的方法,该方法具有广泛的底物适用性和官能团容忍性通过调整芳基的电子效应,该反应能实现选择性的叠氮迁移或芳基迁移。DFT计算表明反应经历了氮杂三元环过渡态。相关成果发表在ChemDOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004.)上。

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含氮有机分子在药物分子、天然产物以及材料分子中广泛存在,因此碳氮键的生成在有机化学中占据举足轻重的地位。而在各类氮官能团中,叠氮基团由于具有灵活的反应性质,可通过还原、环加成反应便利地转化为其他含氮官能团,因此具有重要的应用价值。但是,在叠氮参与的转化中,产物中往往无法保留叠氮基团,目前仅有的例子是1,3-烯丙基叠氮的重排反应(Figure 1)。因此,考虑到叠氮基在有机化学转化中的重要性以及克服叠氮迁移过程中氮气逸出熵增效应的理论意义,发展新型的叠氮迁移反应十分必要。β-二氟烷基胺砌块在抗肿瘤、抗胆碱、抗炎药中十分常见,在分子中引入该砌块往往需要繁琐的合成步骤。近日,东北师范大学毕锡和教授课题组与意大利帕维亚大学Giuseppe Zanoni教授和英国牛津大学Edward A. Anderson教授合作,以常见的含叠氮合成子α-烯基叠氮为原料,以现场生成的三价碘氟试剂为氟源,发展了一种基于1,2-叠氮迁移反应的合成β-二氟烷基叠氮的方法。通过调整底物的电子效应,该反应可以实现选择性的叠氮或芳基迁移。合成的β-二氟烷基叠氮可以通过官能团转化进一步转化为伯胺或三氮唑等含氮官能团,相关成果发表在ChemDOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004.)上。(记得关注标题下方公众号:化学加)

 图片来源:Chem.

作者首先以底物1aa的转化为模型反应对反应条件进行优化(Table 1)。以氟化氢吡啶为氟源,醋酸碘苯(PIDA )为氧化剂,于室温下在二氯甲烷中反应,能够以出色的收率得到二氟烷基叠氮2aa,其中并未发现叠氮分解产物。进一步实验表明氧化剂是必须的;更换氟源为氟化银、氟化铯、氢氟酸三乙胺时无反应发生;更强的氧化剂三氟醋酸碘苯导致收率降低;亚碘酰苯与PIDA效果相当;而更换溶剂或调整反应温度时,收率均降低。至此,通过对反应参数的筛选,作者确定了最优的反应条件。

 图片来源:Chem.

作者随后对建立的叠氮迁移反应的底物适用性进行了探索(Figure 2)。一系列实验表明,包括一、二级烷基,苄基等碳骨架均适用于该反应;同时,氯、叠氮基、硝基、氰基、磺酰基、酯基等官能团在反应条件下均不受影响。作者还尝试了含有多个不饱和位点的底物,结果证明,只有与叠氮基团相连的不饱和位点才能发生反应生成目标产物。该反应还可用于天然产物的后期修饰,薄荷醇(2ca),维生素E2cb)和D-半乳糖(2cc)衍生的底物均可用于该转化生成含氟叠氮砌块。随后,作者尝试了多反应位点的叠氮迁移反应,结果表明,无论是双反应位点(2da-b)还是四反应位点(2dc)的底物均可以在短时间以高收率内完成转化。

图片来源:Chem.

烯基芳基的转移反应有过很多报道,作者考虑将两者结合,考察叠氮与芳基的迁移性质,实验结果表明,芳基的电子效应对迁移优先顺序具有较大影响(Figure 3)。当芳基上装有强吸电子基团(硝基、氰基、三氟甲基等)时,底物于40 oC下发生叠氮迁移反应生成β-二氟烷基叠氮(4aa-af)。而当芳基上的对位或间位包含中等强度的致钝基团时(甲酰基、乙酰基等),底物发生叠氮迁移与芳基迁移的竞争(4ag-ak)。有趣的是,当苯基对位含有吸电子的卤素时,反应完全通过芳基迁移途径进行,这可能是由于卤素可以通过中介效应稳定芳基迁移时产生的部分正电荷。而当作者将芳基对位装有给电子基团(烷基、烷氧基等)时,反应则完全通过芳基迁移途径进行,证明了对电子效应的控制可以进一步控制反应物基团迁移的优先顺序。

 图片来源:Chem.

由于底物烯基叠氮可以通过末端炔基的氢叠氮化反应合成,作者设想末端炔烃能否通过末端炔烃的一锅氢叠氮化-叠氮迁移来合成目标β-二氟烷基叠氮。因此,以末端炔烃6为起始原料,作者通过一锅两步的方法以80%的收率合成了2aa,为β-二氟烷基叠氮的合成提供了一种简洁的方法(Figure 4)。该路线可以放大合成,运用该方法,作者合成了2.7 g底物2aa并将其用于叠氮的进一步转化以体现叠氮基团在有机转化中的灵活性。通过Staudinger反应,作者将叠氮还原为伯胺;以不同的炔烃为偶极子受体,作者通过环加成反应合成了多种三氮唑;在丁基锂作用下,作者得到了加成产物三氮烯,而这些产物有望将来用于进一步生物学研究。由于该反应速率很快(~ 1 min),作者设想,该反应将来可用于放射性氟标记研究。(记得关注标题下方公众号:化学加)

 图片来源:Chem.

作者最后对反应机理进行了探索(Figure  5)。同位素标记实验表明该反应的历程为叠氮迁移而不是消除过程。作者认为,反应体系的氟源和氧化剂现场生成了三价碘氟试剂,并通过双分子活化模型进行反应,作者通过DFT计算对反应过渡态进行了研究,受碘苯的离去性质驱动,叠氮可能通过五元环过渡态(TS-1)或三元环过渡态(TS-2)进行迁移。计算结果中,TS-2能量远低于TS-1,这可能是由于TS-1中扭转张力对该过渡态的去稳定化及TS-2中氢键和静电作用的稳定化作用(Figure 6)共同导致的结果,因此该反应通过TS-2进行反应是有利的。

 图片来源:Chem.

图片来源:Chem.

总结:东北师范大学毕锡和教授课题组首次发展了藉由1,2-叠氮迁移反应合成β-二氟烷基叠氮的方法。该方法不仅适用于包括各种碳骨架及不同官能团的多种底物,还可通过炔烃的氢叠氮化-叠氮迁移一锅合成β-二氟烷基叠氮,合成的叠氮化合物可通过多种官能团转化生成不同的含氮分子以用于进一步的衍生及研究。

撰稿人:H.D.

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