LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞

实例 1宾夕法尼亚大学PD-1信号通路是TME中T细胞活性减弱的主要来源。CAR工程的同时破坏PD-1通路，并已通过使用CRISPR-Cas9介导的PD-1敲除、整合工程化的抗PD-1 scFv和表达针对PD-1的短发夹RNA(shRNA)等方法来实现。然而，大多数这些方法都依赖于通过病毒基因递送和/或CRISPR-Cas9基因编辑改变基因组，这意味着这些PD-1抑制措施是永久性的，产生对这种抗炎信号通路永久脱敏的T细胞，带来自身免疫反应的风险。宾夕法尼亚大学Michael Mitchell教授团队联合CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授和mRNA技术先驱Drew Weissman教授报道，用于同时在T细胞中实现治疗基因表达和RNA干扰（RNAi）介导的暂时性基因敲低。这种mRNA/小干扰RNA（siRNA）共递送平台被采用向人原代T细胞体外递送CAR mRNA和靶向PD-1的siRNA，并且观察到了强烈的CAR表达和PD-1敲低。这种非病毒平台，使用工程化的LNP平台 ………………………………