共晶结构看BI公司靶向KRAS的历程: 两个口袋, 多种突变, inhibitor & PROTAC

借由BI公司公开的晶体结构，串起他们在KRAS靶点的研发历程。如下图所示，涉及S II、S I/II两个pocket，以及PROTAC分子。S I/II pocket的分子饰以青蓝色，S II pocket的分子绿色，PROTAC分子紫红色，下文同。先是S I/II口袋BI同Vanderbilt大学一起，靶向S I/II口袋开发了一系列pan-RAS分子，如下图所示。但最终没能优化出成药性分子，活性较差，报道最好的tool compound为BI-2852，即下图第三个分子 (6ZL5)。详细可见他们19年PNAS文章Drugging an undruggable pocket on KRAS，open access。注意上图第四个分子，与cysteine共价，但这个cys是个engineered mutation，不是天然KRAS所有。之所以这样，是因为他们要对另一个口袋S II做fragment筛选，所以预先用个共价小分子把S I/II口袋占据，避免再筛到这里。如下图所示，左右两图是同一PDB，左侧即上文提到的用来封闭S I/II口袋的小分子，右侧是他们在 ………………………………