Nat Chem Biol | 浙江大学刘婷团队揭示BRCA1/2缺陷细胞通过复制叉稳定性重建导致PARP抑制剂耐药的新机制

编者按停滞分叉的稳定已成为BRCA1/2缺陷肿瘤中驱动对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂耐药的关键机制。2024年4月22日，浙江大学刘婷团队在Nature Chemical Biology 在线发表题为“UFL1 triggers replication fork degradation by MRE11 in BRCA1/2-deficient cells”的研究论文，该研究确定了UFL1，一种UFM1特异性的E3连接酶，作为BRCA1/2缺陷细胞中叉稳定性和对PARP抑制剂反应的关键调节因子。在复制胁迫下，UFL1定位于停滞分叉并催化PTIP的 UFMylation，PTIP是MLL3/4甲基转移酶复合物的一个组成部分，特别是在赖氨酸148上。这种修饰促进了PTIP-MLL3/4复合物的组装，导致H3K4me1和H3K4me3在停滞分叉处富集，并随后募集MRE11核酸酶。因此，在BRCA1/2缺陷细胞中，UFL1的缺失、PTIP UFMylation的破坏或UFM1蛋白酶UFSP2的过表达可保护新生DNA链免受广泛降解，并赋予PARP抑制剂抗性。这些发现为BRCA1/2缺陷细胞分叉 ………………………………