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浅析制剂开发中影响药物溶出速度与溶出程度的各种环节

医药大世界  · 公众号  · 药品  · 2019-09-09 21:52



导读

随着一致性评价的法规尘埃落定,一致性评价也就大张旗鼓地开展起来,一致性评价中溶出是关键中的关键,鄙人在此分享一点浅薄的经验,欢迎大家探讨与交流。



所谓的溶出度是药物在溶出介质中的速度与程度,而溶出速度反映的是药物溶出的快慢,溶出程度则是药物的绝对溶出量。在固体制剂开发过程中,溶出速度与溶出程度受多重因素影响,包括药物固有的理化特性、辅料和工艺因素等等。



药物的固有溶出速度



药物的固有溶出速度受药物的晶型、粒度、晶癖、比表面积等参数影响。晶型、晶癖不同,溶解度也不同,根据Noyes-whiteney方程可知,药物的固有溶出速度受药物的溶解度影响。而粒度大小与表面积呈反比,颗粒的规整程度与表面积也呈反比,因此粒度是可以直接影响药物的固有溶出速度的。在一定的粒度范围内,粒度越小,比表面积越大,药物溶出越快。

dC/dt=kDA(Cs-Ct)

dC/dt为溶解速度;kD为溶解速度常数;A为表面积;Cs为药物饱和溶解度;Ct为药物浓度


总而言之,药物的固有溶出速度是药物自身的特性,控制好粒度、晶型等物理参数即可确定。在制剂工作中,最伤脑筋的是辅料因素和工艺因素。在药物的固有溶出速度确定之后,我们会使用各种辅料与药物搭配,形成配方。然而辅料与药物在混合或压片中往往会影响药物的溶出速度和溶出程度,这就是我们需要来回调整处方对比溶出曲线的原因。



配方对药物溶出速度与溶出程度的影响




亲水性辅料

在试验中我们发现,很多亲水性辅料,如乳糖、PVP、HPMC和PEG等等,可以提高药物的溶出程度。因为亲水性辅料在一定程度上可以改善药物的接触角,降低难溶性药物的疏水程度,但是过多加入亲水性辅料,往往会造成崩解迟缓,溶出偏慢。因此很多时候,药物的溶出程度和溶出速度难以兼得,处方是一种折中的结果。


疏水性辅料

硬脂酸镁是优良的润滑剂,但其疏水性很强,过量的硬脂酸镁可导致溶出程度降低,溶出速度偏慢,长期放置后溶出度渐渐下降等等。因此再加入硬脂酸镁时,一般不超过1%,不内加,加入后混合时间不宜过长。


崩解剂

众所周知,崩解剂可提高片剂的崩解速度,但过量加入崩解剂有时会降低药物的溶出程度。因为崩解剂一般不溶于水,能阻碍药物与水接触,尤其是难溶性药物这种现象就很明显。


表面活性剂

表面活性剂在固体制剂中往往起到润湿剂的作用,很少以增溶为目的在固体制剂中加入表面活性剂。因为表面活性剂可加入的量非常有限,一般只有几毫克,患者服用后,表面活性剂被大幅度稀释,浓度只有PPM级别,很难起到增溶的作用。但表面活性剂改善药物的接触角,改善药物的亲水性,促进药物的溶出。当然表面活性剂还可能增加药物吸收、防止工艺中产生的静电等应用,本文不再详述。


包衣粉

对于薄膜包衣而言,在一定范围内,大部分时候包衣增重对片剂的溶出影响不大,但有的包衣粉会引起粘壁,造成溶出不均匀,也有的包衣粉会减缓药物的溶出速度。对于缓释和肠溶包衣而言,隔离层厚度与完整程度会影响药物的溶出,如果隔离层不完整,肠溶或缓释材料会渗透到片芯里,造成溶出偏慢。


助流剂

剂二氧化硅虽然不溶于水,但其表面多孔,亲水性较强,可以改善药物的溶出,但加入过多会造成片剂硬度过低、小剂量药物难以混匀等。



制剂工艺对溶出速度与溶出程度的影响



工艺对药物溶出的影响可归结为片剂硬度、颗粒特性等,工艺对片剂溶出速度和溶出程度的影响在工艺放大时比较常见。


制粒方式

制剂工艺发展至今天,已经诞生了多种制粒工艺,包括湿法制粒、干法制粒、流化制粒、热熔制粒、热熔挤出-粉碎、热熔喷雾等等,但各种方式制备的颗粒性质各有不同。


1. 湿法制粒

湿法制粒是最常用也是最易于控制的一种工艺,除对湿热不稳定的药物外,基本可以适用这一种工艺。湿法制粒中,制粒时间、剪切转速、搅拌转速都能影响颗粒粒度和硬度,而这些特性都与制剂的溶出速度和溶出程度息息相关。


2. 干法制粒

干法制粒的优点是为湿热不稳定的药物提供一种解决方式。与湿法制粒所不同的是,干法制粒过程中,物料已经受过一次压缩,压片时的可压性会受到一定影响。不但如此,干法制粒过程中,颗粒的大小,粉体的比例均能影响药物的溶出,这些参数在工艺中如不能全面控制,放大和生产过程中的一致性难以保障。


3. 其它制粒方式

除湿法、干法外的制粒方式包括热熔制粒、流化制粒等。尽管这些制粒对于某些产品而言,具有独特的优势。但是颗粒的硬度、粉体的比例也是影响溶出的关键因素。此外,流化制粒、热熔制粒、湿法制粒、干法制粒间颗粒形成的原理有一定差异,尽管粒度相同,溶出也不一定具有对等性。


混合

混合对溶出的影响主要是硬脂酸镁和外加崩解剂的影响。外加崩解剂混不匀对溶出的影响是溶出不均匀,而硬脂酸镁混合时间过长,溶出速度和溶出程度都有可能下降。


压片

压片环节对片剂的溶出的影响主要体现在硬度上。因为小试和放大生产时使用的压片机不同,压片速度也不同,颗粒特征也不同,实时监控压力显得非常有必要。


总之,工艺因素重在控制,做风险评估非常有必要,每一个高风险关键点都应有严格的标准来衡量,比如硬度、包衣厚度、颗粒密度、流动性等等,笔者在此不在赘述。



结语

制剂研发中影响药物溶出程度和溶出速度的因素众多,而且难以控制,非短短几千个字可表达。制剂并非像某些人所想的那么简单,也并非某些人所想难么难,制剂的关键在于注重细节、注重控制。一个优良的制剂工作者而言,不但拥有良好的操作经验,还应该有丰富的主观能动性,能够从现象看到本质,从本质上解决问题,高超的文献检索技艺、灵活的试验设计方案、关注实验中每一个细节,往往是制胜之道。


注:以上内容仅限于本人理解与看法,欢迎探讨交流,不到之处敬请包涵。



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