专栏名称: 生物极客
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聚焦|肿瘤疫苗复兴|与检查点阻断抗体联用成未来方向「JAMA」

生物极客  · 公众号  · 2018-12-07 01:31

编辑 | 大程

肿瘤疫苗主要分为两类,一类是预防性疫苗,比如最近火热的HPV疫苗,另一类是治疗性疫苗,治疗性疫苗是指,激活对肿瘤抗原反应的T细胞从而靶向肿瘤。尽管预防性疫苗取得了巨大突破,然而治疗性疫苗仍然步履艰难。但是,随着肿瘤免疫,尤其是免疫检查点疗法的快速推进,肿瘤治疗疫苗再次兴起。

大部分肿瘤可以被划分成两大类,第一类被称为Hot Tumor,热肿瘤。在热肿瘤中,包含丰富的肿瘤反应的T细胞,很多对肿瘤免疫起反应。第二类被称为Cold tumor,冷肿瘤,冷肿瘤中,缺乏T细胞。很多实体瘤都是冷肿瘤。而且实体瘤对免疫检查点疗法的疗效非常小。黑色素瘤是一种非常好的热肿瘤,主要是黑色素瘤存在大量的突变,这些突变可以募集T细胞进行攻击。所以大部分黑色素瘤对于IL-2疗法反应预后效果良好。

检查点阻断抗体在实体瘤中反应率低

肿瘤免疫的兴起主要是来源于免疫检查点治疗抗体的使用。逐步发现,肿瘤内的T细胞无法攻击肿瘤,一部分原因是肿瘤细胞表达PD-L1,从而让T细胞活性降低。使用抗体可以阻断这部分效应。然而在10%-15%的病人身上能看到一些自身免疫疾病的副作用。通过联合使用其他疗法或者单独使用免疫检查点疗法,可以在黑色素瘤中将预后有效性最高提高到60%,然而在其他实体瘤包括前列腺、肺、结直肠癌等疗效只有10%-20%。

考虑到实体瘤的低反应率,另一个策略便是通过肿瘤疫苗才能能直接产生针对肿瘤的T细胞,当与免疫检查点疗法连用时,便可以更加有效应答。

在以前的肿瘤疫苗的临床实验中,并没有与免疫检查点阻断抗体疗法联用,因此,目前还不能认为肿瘤治疗性疫苗是失败的。

联合使用是未来肿瘤治疗的出路

越来越多的证据表明,针对于实体瘤而言,最有效的方法是联合使用多种疗法,针对于各种癌症治疗手段,乱拳出击。

主要包括:

  1. 使用疫苗从而激活肿瘤反应的T细胞

  2. 使用IL15或IL12活化T细胞。

  3. 利用检查点阻断抗体或者IL-8和TGF-betta阻断剂减少肿瘤内的抑制。

  4. 其他方法增强T细胞裂解肿瘤。

肿瘤抗原虽然可以有效促进免疫反应,但是寻找何种抗原目前仍然是一个问题。另一种方式是直接生产可以靶向肿瘤抗原的T细胞。这种即用的细胞可以直接使用。

目前常用的肿瘤疫苗平台包括:重组载体、佐剂偶联的蛋白和多肽,以及和树突状细胞疫苗。不同的肿瘤疫苗具有激活不同免疫反应的特性。另外还有报道说明,如果顺序使用两种以上疫苗策略,具有更强的疗效。

总的说来,目前来看,对于实体瘤而言,越来越多的证据表明,肿瘤疫苗与免疫检查点联用将成为非常有效的手段。成为肿瘤免疫下一个重要突破。


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