万金油PROTAC，降解不可成药表观遗传蛋白又获得突破！

甲基- CpG结合蛋白2 (MeCP2)是DNA甲基化的读卡器，其在神经和神经发育障碍中发挥重要作用。研究表明MeCP2在癌症中发挥致癌功能;然而,开发一种靶向mecp2的治疗方法仍然是一个挑战。近日，哈佛医学院的魏文毅教授团队开发了靶向MeCP2的PROTAC，实现MeC～P2的靶向降解。作者通过引入甲基化核苷酸蛋白水解靶向嵌合体(甲基- PROTAC)来实现MeCP2的靶向降解。甲基PROTAC将甲基化胞嘧啶整合到寡脱氧核苷酸片段中，以von Hippel-Lindau和蛋白酶体依赖的方式招募MeCP2进行靶向降解，从而在依赖MeCP2过表达的癌细胞中显示出抗增殖作用（图1）。这种选择性细胞毒性赋予甲基- PROTAC选择性消除依赖MeCP2癌蛋白过度表达的癌细胞的能力。此外，甲基PROTAC介导的MeCP2降解可诱导癌细胞凋亡。这些发现强调了甲基PROTAC降解不可药物的表观遗传调控蛋白的治疗潜力。图1：甲基- PROTAC策 ………………………………