Science丨“后浪”-BTK降解剂破解BTK抑制剂耐药难题​

撰文丨酶美Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）是B细胞受体信号通路（BCR）的关键一环，关系B细胞激活、增殖及BCR下游事件。BTK是B细胞系列恶性肿瘤的重要治疗靶点，针对BTK的小分子抑制剂历经数十年研发和进化，取得了良好的临床疗效。作为激酶的小分子抑制剂，耐药是一个难以回避的问题。第一代BTK抑制剂—伊布替尼，和第二代抑制剂-阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼、太拉布替尼，它们通过共价结合BTK蛋白第481半胱氨酸，封闭了ATP结合口袋，从而阻断BTK自磷酸化和下游事件。BTK共价抑制剂治疗后，BTK激酶获得C481到S的耐药突变。第三代BTK抑制剂为非共价抑制剂，目前有吡妥布鲁替尼获准上市。非共价抑制剂同样阻断了ATP结合，并且不依赖于C481，因此可用于既往BTK抑制剂治疗并产生耐药的患者。在接受吡妥布鲁替尼临床实验的病人中，出 ………………………………