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“基因编辑婴儿”事件的真正长期影响是什么?一位业内人士如是说

果壳  · 公众号  · 2018-12-05 22:12

编者按

“基因编辑婴儿”事件发生距今已经一个多星期了,至今风波未平,媒体多有谈论,学界也多有反思。一位基因编辑的从业者在持续关注这个问题,以下是他的一点看法。


有种说法是人在遭遇到巨大的悲伤时会经历五个阶段,拒绝、愤怒、彷徨、消沉、接受。这说法不是什么经验证的科学理论,但贺建奎的基因编辑婴儿事件带给我的感受差不多就是这样。经过一个星期的挣扎,我作为一个基因编辑领域的从业者,现在也终于进入到了“接受”的阶段。

 

在经过一大轮中国科学家轰轰烈烈的声讨之后,贺建奎事件似乎迎来了一些“反转”的迹象——不是事实层面,而是态度层面。


为人类基因编辑放行


先是日本、美国等国宣布要给基因编辑人类胚胎各种开绿灯[1][2],然后像张锋、David Liu等宣布他们正致力于推动“单碱基编辑”在临床上的应用[3]。最为露骨的,大概基因编辑领域的重量级人物乔治·邱奇宣称“我们并没有等到像X光或者PET等辐射降为零的时候才开始使用这些技术”[4],言下所指恐怕已经很明白了。

 

乔治·邱奇(George Church)是基因编辑领域的重量级人物,他这次接受采访时挑明了说他是来平衡观点的丨sciencemag.org


总之,虽然批判声是主流,但无论政府监管、商业还是学术领域,都在表达一种“虽然贺做得不好但我们还是要做”的姿态。难道说贺建奎真的只是做了大家想做而不敢做的事情吗?

 

这么说好像……也不能算错。大家不敢做,是因为确实现在的技术还不够好。但大家想做,是因为这东西确实能救人命。

 

基因编辑从来不是科学禁忌


科学界从来都没有像《钢之炼金术师》里那样把基因编辑人视为某种禁忌


在CRISPR/Cas9刚刚发明出来的时候,张锋等人就已经将其用于在活体内编辑动物基因了[5],之后很快就有科学家将其用于编辑动物胚胎来治疗疾病[6],而且作为实验对象的动物从小鼠开始,逐渐转向猪[7]、狗[8]直到猴子[9],总之越来越向人类靠拢,更不必说之前中山大学黄军就直接在三原核人类胚胎中编辑基因的工作[10]。

 

《钢之炼金术师》里面人体炼成是绝对的禁忌,擅自练成者会付出巨大的代价丨Bilibili


事实上,我们中间早就有“基因编辑人”了,只不过用的是另外一种技术。比如,早在上世纪90年代中期,新泽西的一些医生就开始尝试把健康女性的卵细胞质注射到有不育问题的女性的卵细胞里,让她们顺利生下了健康的孩子,但孩子体内有来自三个人而非两个人的DNA。在《柳叶刀》发表的报告里,他们称之为“第一例人类种系遗传修饰诞生的健康孩子”。至少有十几名婴儿依赖这一技术才得以降生,二十多年来后续随访没有发现任何问题[11]。

 

除此以外,临床化的基因编辑,我们称之为基因治疗的商业化也从未停止,张锋与David Liu创立的Beam Therapeutic的公司从一开始的目标就是基因治疗的临床化[12],而张锋等人最大的生意竞争对手詹妮弗·杜德娜的Intellia Therapeutics公司也一直在向FDA申请批准一种基于编辑人体肝脏中基因的疗法[13],这些可都不是一朝一夕的事情了。


 不成熟的技术限制了应用


你说科学家不打算在人体中编辑基因,你信吗?你说政界、商界不打算将人体的基因编辑打造成一个新产业,你信吗?

 

但你说贺建奎是被冤枉了吗?也不是。不管意愿如何,错的还是错的。

 

大家想把基因编辑临床化,但这不是还没有临床化嘛。为什么呢?原因就在于这项技术还不成熟,技术性地说,是两项指标还没达到理想的状态,那就是“嵌合率”和“脱靶率”。

 

什么叫“嵌合率”呢?无论我们在受精卵中编辑基因,还是在已经出生的个体中编辑基因,这种编辑都不是100%有效的,它们身上无数细胞中都只有一部分是得到基因编辑的,被编辑的细胞占全身所有细胞的比例就是“嵌合率”,就目前而言只有极少数基因的编辑能达到满足临床要求的嵌合率[14]。

 

一只“嵌合体”的小鼠,它一部分细胞的黑色素基因是正常的,另一些细胞则失活了,导致这只嵌合体小鼠表现出黑白相间的奶牛色丨维基


而“脱靶率”的意思,就是我们的目标是编辑这个基因,但实际上基因编辑工具可能不够精确,导致另一个我们不想动的基因被修改了,这种可能性就是“脱靶率”。脱靶率的尴尬之处在于,脱靶理论上有可能造成诸如癌症等很严重的副作用,但我们目前还没有很好的工具来准确评估脱靶率[15],这样一来许多基因治疗的安全性也就不得而知了。

 

因此科学家一直到最近都没有做基因编辑人的尝试,并非不想,而是技术没到。而贺建奎的错误就在于,他很冒进地做了这件不应该在现在做的事情。打个比方来说,这件事情就好比我们打算定向爆破拆除市中心的一座摩天大楼,这里面牵扯到太多技术问题、安全问题,很多专家还在严谨论证方案的时候,贺建奎开着自爆卡车冲进去把楼炸了。你说业内的科学家们能不崩溃吗?

 

为后来者立规矩


但是科学家思考问题的焦点,和吃瓜群众不一样。大家此刻多半想的是如何制裁贺建奎,但科学家以及相关从业者来说,只是惩罚他还不足以解决一个更大的问题:怎样对待效仿者

 

在我看来,贺建奎事件最大的影响,是把一件本来只在业内熟知的事情昭告天下了:那就是制造基因编辑人在技术上已经是可能的了,做得好不好另说,反正是能做出来。

 

科学家在听闻这件事情之后的反应就很能说明问题,大部分科学家都是谴责或者反对,相比之下质疑此事真实性的人反而没那么多,虽然贺当时没有拿出任何数据,直到现在也没有拿出完整论文。如果贺宣布的不是基因编辑而是时间机器,那显然不会是这样的场景。

 

那么再进一步,现在大家都知道有人能做基因编辑人,那有没有人想做基因编辑人呢?会不会有很多人愿意为了改变自己的后代而不顾风险并且付钱呢?这个问题,看看杨永信那边的门庭若市就不难想明白了。

 

经济学规律告诉我们,有供给,有需求,市场就会形成。而历史经验又告诉我们,只要有利可图,资本都会进入。而科学家又不希望它变成彻底的非法产业——毕竟,和毒品之类的东西不同,基因编辑真的能救治不少眼下无计可施或者疗法很不理想的疾病。如果脏水一股脑倒掉,那孩子也没有了。

 

那么科学家的任务就很明确了,就是尽快为这个领域制定行业标准。就像是我们为新药制定临床实验流程一样,把基因编辑也一样规范起来,尽力将其导向一个对全社会有利的历史进程中。

 

而作为吃瓜群众,其实对此倒也不用太恐慌。就整个历史来说,类似的事情其实还是很多的,比如说第一例试管婴儿,第一次心脏外科手术等,在当时都是冒天下之大不韪,舆论一片哗然。而且以前的人做的还更出格,比如说在早期的心脏外科手术探索中,当时的外科医生甚至还有过准备几只黑猩猩作为“心脏备胎”的例子[16]。


 第一例“试管婴儿”的操作者约翰·韦伯斯特(John Webster),当初的第一例“试管婴儿”所遭受的非议恐怕远胜于今天的基因编辑人,但是如今大家已经不会把人工授精视为一种碰不得的技术了丨维基

 

可以说人类就是有滥用技术的“光荣传统”的,人类同样也有对新技术极度恐惧的“光荣传统”,自从工业革命以来,几乎每个技术突破都有人认为必定颠覆人类文明。可是我们今天依旧生活在这里,不是吗?我不好说人类文明是不是真的会终结于新技术,但很大概率上说,这次不会。


必然来临的技术进步

 

我们不妨再站到一个更高的层面上去看待一下这件事情。如果这次没有贺建奎,基因编辑人的进程会是什么样呢?按照科学家预想的剧本,大概就是技术逐渐成熟到足以临床,然后借由某个事端,比如说某个必定会生下严重遗传病孩子但又一定要生的父母,经过几度苦苦哀求,最后某个科学家“做了一个艰难的决定”对其实施基因治疗,结果特别好……于是一步一步的,民众的观念逐渐转变,大家开始接受人体基因编辑,然后这个产业最终顺理成章地建立起来。


实际上,科学家早就在一点点试探了,比如说之前利用基因疗法拯救蝴蝶男孩的事情[17],就是一次相当成功的探索。那个男孩因为遗传病导致从出生开始皮肤就不断脱落,本来可以说必死无疑,但是科学家用基因编辑技术改变了其皮肤细胞的基因,最终治好了他的病,公众对此还是很赞许的呀。

 

但是现实中更大几率发生的事情是,纵然没有贺建奎,也有张建奎、李建奎去干这件事情,因为现在基因编辑技术的门槛已经低到一个不能称之为门槛的程度了,任何人经过三四个月的训练,花上几十万元人民币的成本,最多再加费些功夫打点关系就能做出来,这世界上有那么多疯子,谁又阻止得过来呢?

 

所以这也给学术界、商界和政界一个启示,在如今这个技术爆炸的时代里,我们必须面对这样一个事实,任何技术理论上能做的事情都一定会有人做,我们根本无力阻止。与其设置这样那样的“禁忌”,还不如早早想好当有人捅破这层窗户纸的时候应该如何应对吧

 

作者:鬼谷藏龙

编辑:Ent,李小葵

参考资料:

[1]环球网:基因编辑人体临床试验将在美国启动

[2]环球网:日本将解禁受精卵基因编辑基础研究 但禁临床应用

[3]Jon Cohen: Novel CRISPR-derived ‘base editors’ surgically alter DNA or RNA, offering new ways to fix mutations. Science News. 2017

[4]Jon Cohen: ‘I feel an obligation to be balanced.’ Noted biologist comes to defense of gene editing babies. Science News. 2018

[5]Wang, H., Yang, H., Shivalila, C. S., Dawlaty, M. M., Cheng, A. W., Zhang, F., & Jaenisch, R. (2013). One-step generation of mice carrying mutations in multiple genes by CRISPR/Cas-mediated genome engineering. cell, 153(4), 910-918.

[6]Wu, Y., Liang, D., Wang, Y., Bai, M., Tang, W., Bao, S., ... & Li, J. (2013). Correction of a genetic disease in mouse via use of CRISPR-Cas9. Cell stem cell, 13(6), 659-662.

[7]Ruan, J., Li, H., Xu, K., Wu, T., Wei, J., Zhou, R., ... & Chen-Tsai, R. Y. (2015). Highly efficient CRISPR/Cas9-mediated transgene knockin at the H11 locus in pigs. Scientific reports, 5, 14253.

[8]Maruyama, R., Nguyen, Q., Aoki, Y., Takeda, S. I., & Yokota, T. (2018, May). CRISPR/Cas9-Mediated Gene-Editing Rescues Dystrophin Expression in a Dog Model of Duchenne Muscular Dystrophy. In MOLECULAR THERAPY (Vol. 26, No. 5, pp. 121-121). 50 HAMPSHIRE ST, FLOOR 5, CAMBRIDGE, MA 02139 USA: CELL PRESS.

[9]Niu, Y., Shen, B., Cui, Y., Chen, Y., Wang, J., Wang, L., ... & Sha, J. (2014). Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell, 156(4), 836-843

[10]Liang, P., Xu, Y., Zhang, X., Ding, C., Huang, R., Zhang, Z., ... & Huang, J. (2015). CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein & Cell, 1-10.

[11]Cohen, J., Scott, R., Schimmel, T., Levron, J., & Willadsen, S. (1997). Birth of infant after transfer of anucleate donor oocyte cytoplasm into recipient eggs. The Lancet, 350(9072), 186-187.

[12]Knott, G. J., & Doudna, J. A. (2018). CRISPR-Cas guides the future of genetic engineering. Science, 361(6405), 866-869.

[13]Alex Philippidis: Top 10 Companies Leveraging Gene Editing. Genengnews. 2018

[14]Zuo, E., Cai, Y. J., Li, K., Wei, Y., Wang, B. A., Sun, Y., ... & Hui, Y. One-step generation of complete gene knockout mice and monkeys by CRISPR/Cas9-mediated gene editing with multiple sgRNAs. Cell Research, 2017 Jul;27(7):933-945.

[15]Akcakaya, P., Bobbin, M. L., Guo, J. A., Malagon-Lopez, J., Clement, K., Garcia, S. P., ... & Baccega, T. (2018). In vivo CRISPR editing with no detectable genome-wide off-target mutations. Nature, 561(7723), 416.

[16]李清晨《心外传奇》第11章. 清华大学出版社

[17]Hirsch, T., Rothoeft, T., Teig, N., & De Rosa, L., et al. (2017). Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. doi:10.1038/nature24487

 


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