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“如果03年后SARS研究坚持下来,今天我们也不会遇到这种局面” | 新发传染病药物研发困境

科研圈  · 公众号  · 科研  · 2020-02-15 12:17

借助这次疫情,我们得以窥见人类与病毒长期对抗的冰山一角:即使发现了对新冠病毒有效的药物或疫苗,即使新冠病毒将来可能会像 SARS 那样销声匿迹,人与病毒的演化战争是没有终点的。为了更好地应对未来可能发生的类似事件,多位研究者指出,持续推进这方面的基础研究非常重要。


图片来源:Reuters


撰文 戚译引


新型冠状病毒感染的肺炎疫情发生后,一些机构很快投入到新药和疫苗的研发当中。但是,药物研发通常需要十数年时间和大量的资金投入;疫苗研发领域虽然已经创下了 7 个月投入临床试验的记录,但是临床试验阶段仍然面临着诸多不确定性。


而且,对于像新冠肺炎这样的传染病,相关药物和疫苗研发还面临着一个重要问题:这种疾病将来会如何发展?如果它像“非典”那样销声匿迹,相关的研究要如何坚持下去?



挑战“16 周开发疫苗”


1 月 23 日,流行病防范创新联盟(CEPI)宣布将对三家机构出资 1250 万美元,以促进新型冠状病毒疫苗的研发。CEPI 是一个专门资助和指导针对新发传染病疫苗开发的非营利组织,它在公告中承认“无法确保会成功”,但同时提出了一个雄心勃勃的目标:“我们希望借助新的技术,将从对新型病原体进行基因测序到开展疫苗临床试验的时间缩短到 16 周,显著少于目前疫苗研发所需的时间。”


但值得注意的是,尽管人类研究疫苗已经有两百多年,并且不断有新的疫苗投入临床实验目前全世界可用的仍然只有不到 30 种疫苗。


“大多数的备选疫苗都倒在了临床试验的关卡上,”香港大学李嘉诚医学院、公共卫生学院博士后研究员闫丽梦在给“科研圈”的邮件中表示,“尽管有各种新技术的加持,影响疫苗成功的主要因素一方面是对病毒抗原性质的认识,另一方面则是对其如何激活宿主淋巴细胞、进一步产生免疫反应和免疫记忆的了解。”


闫丽梦,香港大学李嘉诚医学院、公共卫生学院博士后研究员 | 图片由受访者提供


传统的疫苗研发通常使用通过体外培养得到的病毒,借助灭活或减毒等技术手段进行处理。为了加快疫苗开发速度,受 CEPI 资助的机构还采用了一些新的技术。闫丽梦评论:“疫苗企业 Moderna 希望病毒序列转化成 mRNA,在接种后让人体内产生病毒蛋白,进而形成免疫记忆;而药企 Inovio 则看好 DNA 疫苗的前景,因为他们制造的 MERS DNA 疫苗已经进入了临床试验阶段;另外将新冠病毒的刺突蛋白与载体重组,激发人体产生中和抗体,也是得到普遍认可的思路。这些疫苗技术围绕着如何安全高效的激发人体获得性免疫功能,使细胞免疫和体液免疫在防御过程中达到平衡,在实验过程中的表现各有优劣。”



对抗传染病的困境


然而药物和疫苗研发从来都不是一个纯粹的科学问题一种新药的诞生通常需要花费至少十年时间和大量的资金投入,这项工作不可能完全依靠机构或企业来完成。 另一方面,我们目前仍然无法判断这次疫情将如何发展。如果新冠病毒和 SARS 一样,在短暂暴发后销声匿迹,这对相关药物研发来说可不是个好消息。


美国亚利桑那大学药学院副教授王俊指出:“现在市面上绝大部分的抗病毒药物都是用来治疗慢性病毒感染或者季节性病毒感染的,例如艾滋病、流感,还有乙肝和丙肝。”艾滋病患者需要长期服药,而流感每年都会感染大量的人群,因此投资针对这两种疾病的药物是有利可图的。相比之下,“对于冠状病毒,包括新型冠状病毒和以前的非典,没有人能够预测、当然也不会有人希望类似的感染会继续大面积暴发。这就导致(非典)过去这么多年了,还是没有针对冠状病毒很有效的药物。如果说从 03 年开始,政府或者企业能够大力资助对于 SARS 病毒的抗病毒药物研究,我想今天也会不遇到这样的局面。因为 SARS 病毒和新型冠状病毒是很相似的,如果我们能够有对 SARS 病毒很有效的药物,那么它对新型冠状病毒肯定很大程度上也有很好的疗效。但是很可惜的是这项工作并没有得到大力的支持,”他说。


全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜认为,为了更好地应对类似的公共卫生事件,需要不断加大对基础学科的支持。他说:“这个疾病、这个病毒非常可能以后就没有了,但是一样要做这种储备。针对它或者类似的冠状病毒的药物至少要做完临床 I 期,知道它的安全性,或者至少在动物模型中充分验证它的有效性。那么假如说再出现同样的病毒,或者说一个新的病毒,那么至少有些药物可以马上就去试了。”


全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜 | 图片来源:GHDDI


丁胜指出,药物研发过程中涉及一系列专业性很强的环节,一般需要由专门从事药物研发的生物医药公司去做;但是企业是追求商业回报的,它不可能对一种几乎不存在的疾病持续投入资源。他说:“全球健康这样的问题也只能是由国家主导来支持,配合公益性质的基金会,再配合一些有能力、有社会责任的生物医药公司,去做这个事情。”他介绍,GHDDI 本身就是这样一个非营利药物研发机构,由政府、基金会和大学来提供资源支持,能够不被商业回报驱动,针对这些公共卫生问题做药物研发。他说:“这样的机制就应该被放大或复制,来应对未来可能发生的重大疫情、重大公共卫生或全球健康问题。”


疫苗的开发也面临相似的困境:怎么为一种已经销声匿迹的的疾病开发疫苗?即使做出来了又有何意义呢?据人民网报道,2004 年 12 月我国完成了 SARS 疫苗 I 期临床试验,并且已经具备小规模生产能力。但是由于 SARS 没有再次暴发,对疫苗的需求减少了,开展长期的大规模临床试验也变得几乎不可能,这项研究便无法推进,至今全世界市面上仍然没有可用的 SARS 疫苗。寨卡病毒疫苗的命运也是如此。2015 年寨卡病毒在拉丁美洲暴发后,Inovio 仅用了 7 个月就研发出可供临床试验的疫苗,但是由于疫情在 2016 年缓解,这种疫苗目前也没有获批。


如今,SARS 疫苗的缺席也为新冠疫苗的研发造成了一定困难。闫丽梦说:“目前大多数新冠病毒疫苗的设计方案都以 SARS 疫苗为蓝本,一是它们同属冠状病毒,致病机理相似;二是基于已有的经验和技术,可以加速推进……遗憾的是,尽管已有多年研发经验,目前仍然没有一种 SARS 疫苗进入大规模临床试验阶段,这也意味着新冠病毒疫苗的研发之路仍然布满了重重障碍,也许要花费数月甚至数年时间。”



演化的无限战争


病毒的突变速度比其他依靠细胞分裂的生物要快许多,这是因为病毒一次能够复制大量的子代病毒颗粒,在这个过程中会产生很多突变。尤其是流感病毒、新型冠状病毒等 RNA 病毒, 其 RNA 聚合酶缺乏校正机制,变异率非常高。这样的突变速度意味着,即使开发出具有针对性的药物或疫苗,也并非一劳永逸的解决方案。病毒仍然有可能发生突变,对药物产生耐药性,或者导致疫苗失效。演化的力量让我们适应了许多病毒,也将让病毒适应我们和我们的技术。


王俊从事针对耐药性病毒的药物研究。问及如何避免病毒耐药性问题的产生,他说:“我的回答可能会让你很失望,因为任何一个抗病毒的药物最终都会面临这种抗药性的问题。病毒在复制过程当中,自然而然地就会产生很多的变异。在药物的作用下面,病毒变异的频率和速度都会加快,只不过说对于不同的抗病毒药物,有的抗药性产生得很快,有的抗药性产生得比较慢,但这只是一个时间的问题。”


王俊,亚利桑那大学药学院副教授 | 图片由受访者提供


王俊说,目前学界通常使用鸡尾酒疗法来遏制这一趋势,即同时使用三四种药物。“这三四个药物,每一个药物它的作用机理和作用靶点都不一样。病毒同时产生多个变异的可能性要远远低于产生一个变异的可能性。如果只使用一种药物,病毒只要产生一两个变异就可以产生抗药性;但是当同时使用三四种药物的时候,这个病毒要同时产生三四个甚至更多的变异才能产生抗药性,这种概率是很小的,”他说。这也意味着,即使我们已经拥有了一种对新型冠状病毒有效的药物,这方面的研发工作仍然不能松懈。


病毒突变也给疫苗研发造成了困难。闫丽梦指出:病毒突变使疫苗失效一直是研发人员面对的最主要的问题之一。苗的目的是刺激人体产生针对抗原的特异性免疫记忆,以便再次遇到该病毒时可以更迅速有效的识别并激发机体的免疫应答。而突变后的病毒可能改变了抗原结构和特性,降低了被免疫系统识别的机率,因而躲过被机体清除的风险。病毒突变的速度不一,常见的具有良好保护作用的疫苗往往针对弱变异度的病毒,例如狂犬病毒,乙肝病毒,麻疹病毒等。而突变频率高的病毒,如流感病毒,则需要每年重新评估预测,选择合适的病毒株生产新的疫苗。


有观点认为新冠病毒将来有可能出现像流感病毒一样的季节性流行模式,毒性减弱、规律暴发。在这种情况下,疫苗的重要性将大大增加,并且我们或许能够借鉴应对流感的经验,更好地控制它。


闫丽梦从事新发病毒性传染病的免疫机制研究及疫苗研发,她所在的实验室是世界卫生组织甲型流感(H5)参考实验室之一。她介绍,对于我们日常接种的季节性流感疫苗,WHO 每年都需要预测新的流行趋势,制定新的疫苗成分。她写道:“以北半球为例,通常每年 2 月到 3 月 WHO 会召集专家讨论,根据监测系统收集的病毒基因组大数据演算出可能流行的病毒株,参考既往的疫苗效力,确定新一季疫苗的成分,在 10 月左右将应季的疫苗投放市场。由于预测存在一定的偏差,每一年季节性疫苗对人群的保护效力有所不同,因此现在流感疫苗的研发重心已经偏向提供广谱保护的通用型疫苗。”


如果甲流病毒发生重大突变,新的病毒株导致了暴发性流行,就需要制备另一类疫苗,称为大流行流感疫苗。“因为缺乏抗体保护,这类病毒可以轻易地感染人群并造成大范围稳定的人传人。以 H1N1/2009 为例,当病毒株鉴定和分离完成后,大约需要 5 到 6 个月时间完成疫苗的设计和优化,并批量生产。值得注意的是,由于大规模商业化的流感疫苗已经投入使用,可以提供足够的经验和技术支持,使这一过程得以缩短,”闫丽梦写道。


目前我们还无法预测新冠病毒肺炎疫情的长期发展,但可以肯定的是,已知的病毒不会停止变异,并且未来我们还会遭遇新的病毒。“总体来讲,还是需要对基础科学进行不断的投入,不断增加认知,”丁胜说,“现在我们对病毒所有的机制,比如它怎么侵染宿主细胞,它在细胞里怎样完成自己的生命周期,你说我们是不是完全都理解了、对每一种病毒都理解了?其实还不是……不能因为这个研究很基础,或者这不是最热门的疾病,就不投入了。基础科学还是要不断投入。


参考来源:
1. How fast can biotech come up with a vaccine for the latest outbreak?
https://www.statnews.com/2020/01/24/how-fast-biotech-vaccine-coronavirus/
2. SARS 疫苗 I 期临床试验完成,人民网,2004年12月06日,
http://www.people.com.cn/GB/keji/25893/3034686.html 
3. Experts envision two scenarios if the new coronavirus isn’t contained, SHARON BEGLEY, STAT news, FEBRUARY 4, 2020
https://www.statnews.com/2020/02/04/two-scenarios-if-new-coronavirus-isnt-contained/


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