Molecular Cell | 张青团队揭示VHL-SFMBT1-SPHK1信号通路在肾透明癌中的作用机制

责编 | 兮希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）是一种常染色体显性遗传性疾病。肾透明细胞癌(clear cell renal carcinoma, ccRCC)占据了所有肾癌的85%，而VHL蛋白的失活是肾透明细胞癌的标志【1】。VHL 蛋白与Elongin B, Elongin C, Cul2 和 Rbx1形成E3 酶复合体。正常环境下，低氧诱导因子α（hypoxia inducible factor α, HIFα, 包括 HIF1α and HIF2α）被EglN家族酶 （EglN1, EglN2 and EglN3）羟基化， 进一步被VHL 蛋白泛素并诱导降解。低氧环境下，VHL 蛋白的失活会导致HIFα的积累并转移到细胞核中与HIFβ（aryl hydrocarbon re-eptor nuclear translocator, 又称ARNT）形成二聚体。此二聚体进一步激活低氧特异性基因表达，如血管内皮生长因子（VEGF），诱发癌症（下图）【2】。针对HIF下游通路的抑制剂 ………………………………