Cancer Discovery丨下一代BRAF抑制剂PF-07799933最新数据披露

撰文丨菠萝西瓜致癌的BRAF突变根据其作为单体或同源/异源二聚体的活性分为I类（单体）、II类（Ras独立的、组成型激活的二聚体）和III类（Ras依赖性的、低活性二聚体）。目前批准的RAF激酶抑制剂对I类BRAF V600突变体（作为单体发挥作用）有效。尽管可以获得短时间内的有效通路抑制，但长期益处受到几种潜在机制的限制：（1）ERK信号传导的适应性诱导；（2）临床耐药性最常见是由诱导BRAF二聚化的新基因改变引起的；（3）大脑渗透性差，导致颅内疾病进展。此外，批准的RAF抑制剂会导致BRAF野生型细胞中ERK信号的反常激活，从而允许与MEK或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂组合，以减轻由此产生的靶向毒性并提高疗效。然而，联合用药会带来额外的毒性，并且耐药性仍然普遍存在。耐药性改变包括二聚体诱导的BRAF剪接变体、BRAF基因扩增以及BRAF V60 ………………………………