【JMC】 中科院上海药物所柳红/杨财广等报道新型FTO抑制剂的发现，对白血病有效

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研究概述 Journal of Medicinal Chemistry 脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）已逐渐成为RNA表观遗传学药物研发中的一个潜在治疗靶点。在这项研究中，研究人员鉴定出了一系列以酰腙为骨架的新型FTO抑制剂，优化后的化合物8t - v表现出强效的FTO抑制活性，半数抑制浓度（IC 50 ）值在7.1至9.4微摩尔之间。作为先导化合物，FTO抑制剂8t对MOLM13、NB4和THP - 1细胞表现出强效的抗增殖能力，其IC 50 值分别为0.35、0.59和0.70微摩尔，并且能显著诱导NB4细胞凋亡。化合物8t还能抑制FTO去甲基化，增加N6 - 甲基腺苷（m 6 A）的丰度，稳定FTO蛋白折叠，并调节致癌性FTO信号通路。重要的是，在NB4细胞异种移植小鼠模型中，化合物8t显著减小了肿瘤体积、减轻了肿瘤重量，肿瘤生长抑制率（TGI）达到51%。总体而言，研究为具有酰腙骨架、在体外和体内均有强效抗白血病活性的FTO抑制剂提 ………………………………