专家点评 | 中国学者2025年首篇Cell：孙金鹏/邓成/杨帆/张鹏举/易凡合作揭示G蛋白偶联受体...

主要观点总结

本文介绍了山东大学基础医学院孙金鹏教授团队等关于质子感知GPCR的研究，重点阐述了不同物种中GPR4作为质子感知受体的作用机制，包括其感知质子和调节酸碱平衡的方式，以及不同物种血液pH与GPR4活性最佳pH值之间的正相关关系。研究揭示了质子感知GPCR如何适应各自生活方式和环境的进化过程，并提供了相关见解。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

动物依靠感知、分析和响应内外环境的各种刺激来适应生存和适应复杂多变的环境，其中G蛋白偶联受体（GPCR）等pH传感器对于维持正常的生命活动至关重要。

关键观点2: 研究内容

研究团队对GPR4在不同物种中的进化、活性最佳pH值进行了探索，并监测了血液pH值。发现不同物种的血液pH值与GPR4活性最佳pH值之间呈正相关，其中爪蟾表现出最低（即酸性最强）的活性最佳pH值。通过对比分析热带爪蟾和小鼠的GPR4单体和与Gs三聚体复合物的冷冻电镜结构，揭示了不同物种存在共同的质子感知机制以及物种特异性的独特机制。

关键观点3: 共同机制

研究发现两个进化上保守的组氨酸是pH诱导GPR4激活的关键质子传感器，形成了极性网络，导致ECL2重排以及ECL2和7跨膜区域更紧密地结合，随后这些结构改变传播到“拨动开关”Y/F 6.48 位置。

关键观点4: 物种特异性适应

不同物种的GPR4通过独特的质子感应机制进化。例如，H159残基的特定结构域仅存在于热带爪蟾的GPR4中，代表了一种独特的进化途径。重要的是，H159 ECL2-45.51 的质子化形成了与谷氨酸残基和丝氨酸残基特定结构域之间的极性网络，这是热带爪蟾GPR4在酸性条件下激活的必要条件。

关键观点5: 研究意义

该研究揭示了GPR4作为必要且高度保守的质子感知受体在进化过程中如何适应周围环境和pH，感知质子和调节酸碱平衡的机制。同时，为研究GPCR介导的质子感知提供了机制解析，有助于更详细地破译质子感知受体的生物学作用，并为设计对生理pH变化不敏感的功能受体变体奠定基础。