Nature | 肝脏分区塑造WNT–MYC的作用方式与致癌潜力

主要观点总结

本文研究了肝脏的分区及其在肝癌发生过程中的作用，阐述了WNT信号通路在肝癌中的致癌机制。文章指出，WNT激活的肝细胞要具备致瘤能力必须伴随MYC上调，且突变发生在肝小叶3区。空间转录组学与核糖体印迹显示，真正具有致瘤能力的细胞处于一个由WNT和MYC协同塑造的高翻译状态。文章还探讨了MAPKs在肝癌发生过程中的作用，以及不同WNT激活方式在肝癌中的选择性优势的原因。

关键观点总结

关键观点1: 肝脏具有高度有序的空间代谢格局，形成连续的功能梯度，即肝脏分区（hepatic zonation）。

WNT配体决定肝脏分区的格局，而β-catenin的核定位和转录活性仅限于特定区域的肝细胞。

关键观点2: 当肝脏面临损伤或进入再生阶段时，稳态分区代码会被打乱，WNT/β-catenin转向促进肝细胞增殖。

在肝细胞癌（HCC）中，WNT通路会成为关键的致癌因子。CTNNB1第3外显子突变在临床HCC中最具选择优势。

关键观点3: 研究发现WNT的致癌能力不仅取决于是否激活，更取决于其与MYC的共同作用以及是否能通过MAPK进一步打破空间与分化的限制。

最终，这些信号构建了一个以“适度WNT—MYC—mTOR翻译程序”为核心的促生长网络。