【JMC】董晓武/车金鑫/黄文海：新型选择性HPK1 PROTAC，规避GLK降解以增强肿瘤免疫治疗

主要观点总结

本文介绍了近期在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表的一篇研究论文，该研究聚焦于肿瘤免疫治疗的关键靶点HPK1，通过巧妙的分子设计和结构优化，成功开发了一种新型且具有高选择性的HPK1 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）E3。E3在基础研究层面深入探讨了HPK1与GLK在免疫激活中的差异性作用，并为临床肿瘤免疫治疗提供了极具潜力的新型药物候选物。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

HPK1作为免疫细胞信号通路的关键抑制因子，其抑制活性可增强抗肿瘤免疫反应。然而，HPK1与同家族的GLK结构相似但功能相反，GLK能促进免疫激活。现有HPK1抑制剂和PROTACs因缺乏GLK选择性，限制了临床应用。因此，开发高选择性的HPK1降解剂，以避免降解GLK并增强免疫治疗效果，是当前研究的重点。

关键观点2: 研究内容

研究团队首先通过siRNA技术揭示了单独阻断GLK或同时阻断GLK和HPK1均会削弱免疫激活，这凸显了开发选择性HPK1降解剂的必要性。基于HPK1与GLK在门控位点和G-loop区域的差异，研究人员采用基于片段的替换策略，经过多轮结构优化，最终获得了E3。该化合物对HPK1的降解活性显著，且对GLK的降解活性低1000倍，显示出卓越的选择性。

关键观点3: 体内外实验

在细胞实验中，E3显著促进了免疫激活，其在Jurkat细胞中促进IL-2分泌的能力是现有HPK1抑制剂的两倍以上。在多种同种异体肿瘤小鼠模型中，E3与抗PDL-1抗体联合使用时展现出显著的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率（TGI）超过80%，且未观察到明显的体重下降或其他副作用，表明其具有良好的安全性。

关键观点4: 总结

该研究通过深入分析HPK1和GLK的晶体结构差异，精准设计并合成了一系列具有不同取代基的HPK1 PROTACs，并系统评估了它们的降解活性、选择性以及免疫激活能力。最终筛选出的E3不仅在体外显示出对HPK1的高效降解和对GLK的低降解活性，还在体内模型中验证了其与免疫检查点抑制剂联合治疗的协同抗肿瘤效果。