Nat Cancer | 缪小平/田剑波团队破译结直肠癌表观遗传动态演变模式，识别功能性调控位点助力...

主要观点总结

本文介绍了武汉大学公共卫生学院和泰康生命医学中心缪小平/田剑波教授团队关于结直肠癌的研究。团队通过构建中国人群结直肠癌动态演变的表观遗传调控图谱，系统解析了从癌前病变到肿瘤演化的动态调控机制。采用高通量的CRISPRi功能筛选技术，鉴定了结直肠癌功能性调控元件，并基于这些功能元件构建了PRS模型，突破传统遗传风险预测的瓶颈，为结直肠癌精准早筛提供了新工具。此外，研究还揭示了新型表观遗传重编程机制“沉默子-增强子”转换，为CRC靶向干预提供了潜在遗传分子靶点。

关键观点总结

关键观点1: 研究团队构建了结直肠癌动态演变全过程的表观遗传调控图谱，解析了动态调控机制和关键分子事件。

该研究通过对130例结直肠癌患者的多阶段组织样本进行多组学技术（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、Hi-C和RNA-seq等）的研究，首次构建了结直肠癌动态演进过程的染色质遗传调控元件CREs图谱，发现了染色质开放状态和组蛋白修饰的渐进性重编程趋势。

关键观点2: 研究采用高通量的CRISPRi功能筛选技术，系统性鉴定了结直肠癌功能性调控元件。

基于多阶段样本中的CREs，研究团队进行了驱动演变模式分析，最终鉴定出7492个肿瘤阶段变化的CREs，并分类为不同的演变模式。进一步的功能注释明确了这些CREs参与基因调控的生物学机制。

关键观点3: 基于功能性调控元件构建的PRS模型在风险预测和新发病例预测方面表现出更优的性能。

与传统的基于GWAS统计学关联位点衍生的PRS相比，功能性PRS在风险分层和新发病例预测方面表现出更好的准确性和稳健性。此外，功能性PRS模型还有助于在癌前病变预测和个性化筛查和预防中发挥重要作用。

关键观点4: 研究揭示了新型表观遗传重编程机制“沉默子-增强子”转换。

研究团队对CRISPRi筛选中功能评分最强的CRE元件及其功能性遗传变异位点进行了流行病学人群验证和生物学功能解析。揭示了特定基因变异如何影响转录因子的结合，从而导致CREs的功能角色转换。