【JMC】一新靶标DHX9 变构抑制剂ATX968的发现

主要观点总结

本文主要介绍了针对RNA解旋酶DHX9的抑制剂的发现、优化以及研究成果。重点介绍了利用定制的生化和生物分析方法对初始筛选化合物进行鉴定和表征的过程，包括化合物的结构特性、生化测定、细胞活性等。此外，还提到了关于药物化学优化、亲和力测定、热位移分析等方面的研究，并最后介绍了ATX968作为新型工具化合物的相关特性及在体内的表现。

关键观点总结

关键观点1: DHX9作为一种RNA/DNA解旋酶，在肿瘤治疗中具有潜在的治疗价值。

DHX9参与维持基因组稳定性，是肿瘤治疗的潜在靶点。

关键观点2: 通过一系列生化和生物物理分析，鉴定和优化了DHX9的抑制剂。

利用定制的生化和生物分析方法对初始筛选化合物进行鉴定和表征，包括化合物1的结构特性、生化测定等。

关键观点3: 研究发现了化合物1部分抑制ATPase和完全抑制解旋活性的特性，并通过结构测定揭示了其与DHX9的结合机制。

化合物1的生化测定数据表明其以浓度依赖性方式发挥作用，对任一底物均不具有竞争性。

关键观点4: 通过结构优化，提高了抑制剂的效力和选择性，最终得到工具化合物ATX968。

药物化学优化包括对化合物1的修饰、去除或替换磺酰胺或酰胺键，以及对噻吩环的修饰等。

关键观点5: ATX968在体外和体内研究中表现出良好的抗增殖活性、溶解度和药代动力学特性。

ATX968与DHX9的结合模式被确定，其晶体结构也得到了研究。此外，ATX968在小鼠模型中的抗肿瘤效果也得到了验证。