主要观点总结
本文研究了非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS、KEAP1和STK11/LKB1基因突变对ATR抑制剂（ATRi）敏感性的影响，发现同时存在STK11/LKB1和KEAP1基因改变的KRAS突变型NSCLC对ATR-CHK1信号通路存在依赖性，对ATRi敏感性显著增强。研究揭示了ATRi在肺癌治疗中的潜力，尤其是针对免疫治疗效果不佳的患者群体。
关键观点总结
关键观点1: KRAS突变型NSCLC中，STK11/LKB1和KEAP1共突变形成高度侵袭性的分子亚型，对免疫检查点抑制剂（ICB）和标准化疗的响应率极低。
KEAP1-NRF2通路是细胞抗氧化应激的核心调控轴，KEAP1突变会导致NRF2的持续激活，扰乱细胞氧化还原平衡，促进肿瘤存活并介导化疗耐药。STK11/LKB1作为肿瘤抑制基因，其缺失导致细胞周期失控、代谢重编程及免疫微环境抑制，同时与KEAP1/NRF2通路协同作用，进一步加剧肿瘤的恶性表型。
关键观点2: DDR通路是保护细胞DNA免受损伤的复杂网络，许多肿瘤存在DDR通路缺陷，导致它们对DNA损伤更加敏感。ATR和ATM是DDR通路中的关键组分。
抑制DDR蛋白已成为癌症治疗的一种重要策略。ATR抑制剂（ATRi）在癌症治疗中显示出潜力，尤其是与化疗药物或免疫疗法联用时。近期研究发现，同时存在STK11/LKB1和KEAP1基因改变的KRAS突变型NSCLC对ATR-CHK1信号通路存在依赖性，对ATRi敏感性显著增强。
关键观点3: 研究发现了LKB1和KEAP1可作为预测性生物标志物，用于筛选可能对ATRi单药治疗、或与化疗/免疫治疗等联合方案产生应答的患者群体。
LKB1和KEAP1的缺失可增强对ATR抑制剂的敏感性，尤其是在与化疗或免疫治疗联合使用时。体外和体内实验均证实了这一点，表明ATRi在肺癌治疗中具有潜在的应用价值。
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