主要观点总结
本文介绍了癌症发生是体细胞突变与遗传因素共同作用的结果。过去十年，癌症基因组学研究主要集中在体细胞突变上，而种系变异对癌症的贡献被忽视。最近，Li Ding团队在Cell杂志上发表文章指出种系变异对癌症的重要性，并开发了精准肽段组学技术来解析种系变异如何通过蛋白质组重塑驱动癌症异质性。研究整合了多种组学数据，发现种系变异在蛋白质稳定性、翻译后修饰等方面的作用，强调了种系遗传学对癌症的影响。
关键观点总结
关键观点1: 文章主要介绍了种系变异在癌症中的作用被忽视，以及Li Ding团队利用精准肽段组学技术解析种系变异对癌症蛋白质组和翻译后修饰的影响。
包括整合多种组学数据、发现罕见低频变异、个性化蛋白质数据库构建、影响蛋白质稳定性及翻译后修饰等
关键观点2: 研究的主要成果和创新点
包括发现种系变异通过影响蛋白质组重塑驱动癌症异质性，鉴定出34个新的致病变异。通过精准肽段组学技术解析了种系变异如何影响蛋白质功能，如DEPTOR S389N导致mTOR通路抑制蛋白DEPTOR稳定性增加。
关键观点3: 研究的限制和未来发展方向
研究当前以欧洲裔为主，未来应扩大样本覆盖更多族裔，并进一步探索变异在单细胞层面的异质性影响。
文章预览
撰文 | Qi 癌症的发生是体细胞突变与遗传因素共同作用的结果。过去十年，癌症基因组学研究主要集中在体细胞突变 （如TP53、KRAS等驱动基因） ，而种系变异 （germline variants） 对癌症的贡献却总被忽视。事实上，每个人的基因组中携带数百万种系变异，它们可能通过以下途径影响癌症：1）直接致癌风险：如BRCA1/2的致病突变导致乳腺癌和卵巢癌风险显著升高，2）调控肿瘤微环境：影响免疫应答或代谢通路，3）修饰蛋白质功能：通过改变蛋白质稳定性、翻译后修饰 （PTM） 或等位基因特异性表达 （ASE） 。 研究表明许多常见种系变异调节特定组织和肿瘤中基因的近端和远端表达，并具有潜在的叠加效应。随着测序技术的进步，目前已能鉴定出与组织特异性、肿瘤免疫微环境、突变负荷、杂合性缺失 （LOH） 以及癌症发病年龄等临床变量相关的罕见低
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