Cell | 王俊/娄继忠/陈伟等揭示LAG-3顺式邻近激活机制和自免治疗新策略

主要观点总结

本文介绍了对免疫检查点受体LAG-3的深入研究，揭示了其通过“顺式邻近”机制抑制T细胞活化的过程，并基于这一发现开发了一种新型双特异T细胞抑制抗体BiTS。该抗体在多种自身免疫病动物模型中展现出显著的治疗效果。文章还介绍了相关研究团队和合作伙伴的信息。

关键观点总结

关键观点1: LAG-3的功能依赖于其与TCR的“共定位”，而非单纯依赖配体结合。

研究团队通过构建工程化的抗原呈递细胞系统，发现只有当MHC-II能够同时与LAG-3和TCR形成三元复合物时，LAG-3才能有效抑制CD4⁺T细胞的激活。这一“顺式邻近”机制刷新了对LAG-3作为经典受体-配体通路的认识，揭示了其信号激活依赖更为苛刻的空间构型条件。

关键观点2: BiTS的精准压制T细胞活化策略在多种自身免疫模型中展现显著疗效。

研究团队基于上述免疫调控机制，构建了可同时靶向T细胞表面LAG-3与TCR复合物的双特异性抗体BiTS。该抗体可实现LAG-3依赖的高效T细胞抑制，在多种自身免疫模型中展现出强效的治疗效果，包括小鼠I型糖尿病、多发性硬化模型以及模拟儿童不明原因肝炎的CD8⁺T细胞肝炎模型。

关键观点3: 研究提出“顺式抑制双抗”的自身免疫治疗新策略。

该研究揭示了LAG-3并非传统意义上单纯依赖配体结合的受体，其功能的调控依赖于在免疫突触中与TCR的空间距离。这一发现为新一代靶向致病T细胞的精准免疫疗法开发提供了理论支持，有望推动自身免疫性疾病治疗领域的进步。