Nature Genetics丨剪接体小核RNA突变引发神经发育障碍：新基因与治疗靶点的发现

主要观点总结

文章介绍了剪接体在真核细胞基因表达中的核心作用，以及非编码RNA，特别是U4和U5小核RNA在疾病中的重要作用。研究发现RNU4-2和RNU5基因的突变可导致神经发育障碍，文章详细描述了这些突变的影响及与疾病表型的关系，并探讨了潜在的治疗策略。

关键观点总结

关键观点1: 剪接体在真核细胞基因表达中的核心作用

剪接体由5种小核RNA和数百种蛋白质组成，其功能异常可导致广泛的疾病，尤其是神经发育障碍。

关键观点2: U4和U5小核RNA在疾病中的重要作用

U4 snRNA基因（RNU4-2）的突变可导致ReNU综合征，表现为智力障碍、癫痫和脑结构异常。RNU5基因的突变也被发现与神经发育障碍有关。

关键观点3: 研究发现了新的NDD致病基因RNU5B-1

通过对大量罕见病患者基因组数据的分析，研究首次将RNU5B-1确立为NDD新致病基因，并揭示了其通过破坏剪接体激活步骤致病的分子机制。

关键观点4: 突变影响剪接功能的分子机制

RNA-seq结果显示RNU4-2突变导致5 ’剪接位点使用异常。冷冻电镜数据表明，茎III和T环的突变会影响U4/U6的稳定性和定位。

关键观点5: 潜在的治疗策略

由于突变影响剪接功能，靶向剪接体的小分子可能成为NDD的潜在治疗策略。

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