Zymeworks的双抗ADC筛选策略

主要观点总结

文章介绍了Zymeworks在双抗ADC开发方面的研究。首先分析了两个靶点的表达对抗体药效的影响，然后探讨了双抗的结构选择、抗体端选择组合以及双抗ADC的体外功能鉴定。最后总结了Zymeworks在双抗开发方面的实力及在ADC赛道上的策略。

关键观点总结

关键观点1: 靶点的表达对抗体药效的影响

多数肿瘤样本高表达FRα和NaPi2b，其中FRα表达量更高，但也有少量样本两个靶点均不表达。靶点的表达情况对双抗ADC的药效有重要影响。

关键观点2: 双抗的结构选择

Zymeworks具有多种双抗结构，包括1+1，2+1和2+2等，可进行高通量筛选，以获得最佳疗效的结构。抗体结构对亲和力、靶点偏向性结合、脱靶毒性等有重要影响。

关键观点3: 抗体端的选择组合

对于高表达靶点，抗体端的亲和力可能不需太高，而表位结合更重要。对于低表达靶点，高亲和力抗体可增加选择性。Zymeworks基于这一原则在NaPi2b端选择了高亲和力抗体，对FRα端选择了不同亲和力的抗体。

关键观点4: 双抗ADC的体外功能鉴定

双抗ADC的结合能力并不一定比单抗优秀，主要受抗体价位影响。内吞效果多数优于单抗，特别是针对靶点表达不均衡的细胞。杀伤活性方面，双抗ADC对肿瘤细胞的杀伤差异性较小，不同结构对药物的杀伤影响在靶点表达差异较大时较为显著。

关键观点5: Zymeworks在双抗开发方面的实力及策略

Zymeworks在双抗的开发方面实力强大，采用类似双抗的策略进行双抗ADC的高通量筛选。相对于双抗，双抗ADC的开发更复杂，不仅与抗体结合有关，还与payload及linker相关。基于前期双抗技术基础，Zymeworks实现了多因素的全方位筛选，以找到最优的候选分子。