这中国科大第一附属医院博士生就发了26.3分的Cell大子刊，逻辑真挺不错！他做的是巨噬细胞脂肪酸代...

主要观点总结

本文介绍了科研人员探究肿瘤细胞微环境中p53缺失对巨噬细胞影响的研究。通过层层推进的方式，发现p53缺失导致IL34表达增多，进而影响巨噬细胞代谢并引发M2极化，最终抑制T细胞活性，起到免疫抑制作用。文章采用假设迭代的方式推进研究，通过CRISPR系统建立四种突变驱动肝癌模型，运用单细胞测序、空间转录组分析、二代测序等技术手段进行分析验证。

关键观点总结

关键观点1: p53缺失导致IL34表达增多

科研人员通过CRISPR系统建立肝癌模型，发现p53缺失的肿瘤细胞中细胞因子IL34表达明显升高。IL34的表达受p53调控，p53作为转录因子可以直接结合IL34基因的启动子进行阻遏。

关键观点2: IL34影响巨噬细胞代谢并引发M2极化

IL34通过促进巨噬细胞表达CD36，CD36通过脂质转运促进了巨噬细胞的脂肪酸氧化（FAO），引发了代谢重编程，导致巨噬细胞的M2极化。这一过程通过PPARγ转录激活CD36表达。

关键观点3: M2极化的巨噬细胞抑制T细胞活性，起到免疫抑制作用

M2极化的巨噬细胞通过抑制CD8+ T细胞增殖和IFNγ产生，导致T细胞耗竭，阻碍了T细胞对肿瘤的抑制作用。体内实验验证，抗IL34和抗CD36抗体可以有效抑制p53缺失的肝癌进展。

关键观点4: 文章采用假设迭代的方式推进研究

文章通过层层推进的科研逻辑，从p53的突变缺失引出IL34的影响，再通过IL34影响的巨噬细胞发现代谢变化，最终挖掘出T细胞的变化。这种假设和假设迭代的推理过程是该研究的重要推动力。