JMC | 创新CBLB抑制剂助力肿瘤免疫治疗新突破——基于结构引导的药物发现与体内外验证

主要观点总结

本文主要介绍了新型、高效、口服可用的CBLB抑制剂的发现与生物评估。CBLB作为免疫肿瘤学领域的新靶点，通过抑制CBLB可提升机体的抗肿瘤免疫反应。作者团队基于结构引导的药物设计理念和AI辅助的分子设计和优化，获得了具有中等效力的苗头化合物，并进一步优化出新型CBLB抑制剂化合物10。该化合物在体外和动物模型中展现出强效的抗肿瘤作用，与PD-1抑制剂联合使用具有显著协同效应。终末PK/PD分析揭示了其药效与体内暴露的密切关系。

关键观点总结

关键观点1: CBLB成为免疫肿瘤学领域的新靶点，通过抑制CBLB提升机体抗肿瘤免疫反应。

CBLB作为关键的E3泛素连接酶，在调控T细胞激活及免疫耐受中发挥重要作用。抑制CBLB有望与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂协同，开辟肿瘤治疗新路径。

关键观点2: 基于结构引导的药物设计，获得具有中等效力的苗头化合物。

作者团队运用AI辅助的分子设计和结构优化，以NX-1607为基础，获得了苗头化合物 1，展现出优于原始化合物的代谢稳定性。

关键观点3: 新型CBLB抑制剂化合物10的发现和优化。

通过精准地开展分子片段结构-活性关系（SAR）研究，作者团队优化出具有改良的口服生物利用度的新型CBLB抑制剂化合物10。该化合物在体外和动物模型中展现出强效的抗肿瘤作用，与抗PD-1联合用药具有显著协同效应。

关键观点4: 化合物10的药效与体内暴露的密切关系。

终末PK/PD分析显示化合物10在体内的药物暴露与剂量递增相关，肿瘤组织中的浓度显著高于血浆。高剂量组的游离药物浓度显著超过细胞功能实验的E C 50 ，支持其在体内高效激活免疫系统、发挥抗肿瘤作用。

关键观点5: 化合物10对肿瘤微环境免疫激活的影响。

独立的TIL分析实验显示，化合物 10 处理可显著促进NK细胞和T细胞在肿瘤组织中的浸润，证实其有效激活体内抗肿瘤免疫应答。