主要观点总结
文章介绍了Daraxonrasib（RMC-6236）作为一种针对RAS(ON)的广谱抑制剂在癌症治疗中的研究与应用。文章详细描述了该药物的作用机制、研发过程、体内外实验、临床实验结果以及未来展望。
关键观点总结
关键观点1: RAS基因在多种癌症中的关键作用
RAS基因是肺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中常见的突变基因，其突变导致RAS蛋白持续处于激活状态，驱动细胞异常增殖和肿瘤生长。
关键观点2: Daraxonrasib的作用机制
Daraxonrasib通过结合细胞内伴侣蛋白CypA，并与RAS(ON)形成三元复合物，阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用，为广谱靶向RAS(ON)提供了新的可能性。
关键观点3: Daraxonrasib的研发与优化
文章详细描述了Daraxonrasib从研发起点到临床实验的逐步优化过程，包括SAR（构效关系）的优化、体内外实验结果以及合成方法。
关键观点4: Daraxonrasib的体内外实验结果
Daraxonrasib在体外实验中对不同RAS突变体表现出高效力与广谱性，在多种RAS变异细胞系中显著抑制了pERK水平和细胞增殖。体内实验表明，Daraxonrasib在剂量依赖性的情况下具有显著的抗肿瘤活性，并能够显著抑制由不同RAS突变驱动的异种移植肿瘤。
关键观点5: Daraxonrasib的临床实验与未来展望
Daraxonrasib目前正在针对携带RAS突变的晚期实体瘤患者进行临床评估，早期临床试验已显示出显著的疗效和良好的安全性。未来，Daraxonrasib有望广泛应用于多种RAS依赖性癌症的治疗，填补相关领域的临床空白。
文章预览
RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人类癌症中最常见的突变基因之一，其突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中起关键作用。这些突变导致RAS蛋白持续处于激活状态（RAS(ON)），驱动细胞异常增殖和肿瘤生长。 尽管RAS突变癌症的临床需求巨大， 但直接靶向RAS(ON)一直面临重大挑战 。现有RAS抑制剂（如sotorasib和adagrasib）仅对KRAS G12C 突变有效，且耐药性问题日益凸显。 在此背景下，Daraxonrasib（RMC-6236）的发现具有重要意义。该药物通过 与细胞内伴侣蛋白CypA结合，并与RAS(ON)形成三元复合物 ，从而阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。这一机制为 广谱靶向RAS(ON) 提供了新的可能性，标志着癌症治疗领域的重大突破。 1 Daraxonrasib的发现与结构优化 研发起点：化合物1 化合物 1 是一种超出bRo5规则的大环化合物，包含CypA结合基序， 并能与多种突变
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