双激活的PROTAC策略

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近日，JACS期刊上发表了一篇名为“ Dual-Action-Only PROTACs” 的文章。 文章标题 该研究致力于解决PROTAC类药物在高效降解靶蛋白过程中，因缺乏细胞特异性而引发的 脱靶毒性 问题。目前，多数可激活PROTAC策略主要依赖单一病理刺激，然而这仍存在在非靶组织中被激活的风险。为了提高药物的选择性， 该研究创新性地提出了一种“双激活门控”策略，即只有同时存在两个肿瘤相关刺激—— 低氧环境 和 组织蛋白酶L（Cath-L）活性 时 ， 才能激活PROTAC的功能 。这一巧妙设计充分利用了肿瘤微环境中低氧与Cath-L共存的独特特性，从而实现更加精准的蛋白降解，显著提升了靶向治疗的安全性和有效性。 双激活门控DAO-PROTAC的作用机制示意简图 该研究的核心设计是开发一种具有“AND逻辑门”特性的双激活专属PROTAC（DAO-PROTAC）分子，通过双重封闭策略显著提升 ………………………………