Nat Rev Drug Discov｜从Hit到候选药物分子：药物化学新时代的演变路径

主要观点总结

本文分析了小分子药物研发的关键点，包括疾病领域和靶点类型的分布情况、hit发现策略以及药物化学优化的变化趋势等。文章通过对比当前组和基准组的数据，探讨了药物研发的新趋势和新模式数据集的特点。

关键观点总结

关键观点1: 疾病领域和靶点类型分布的变化

当前组中，肿瘤适应症候选药物占比最大，中枢神经系统（CNS）适应症的药物也占据一定比例。激酶和GPCR仍是主要靶点，但激酶类项目的比例在上升，GPCR的占比在下降。

关键观点2: Hit发现策略的变化

HTS和Known仍是主要的hit来源，DEL和片段筛选的比例在上升，预计未来的占比将继续上升。SBDD使用比例也有所上升。

关键观点3: 药物化学优化的变化趋势

当前数据中三个阶段的化合物拥有更多氢键受体（HBA），拓扑极性表面积（TPSA）更高，脂溶性控制更好。LE值在hit到lead阶段明显提升，而在后一阶段则趋于平台或略有下降。LLE值在整个优化过程中持续上升。

关键观点4: 新型药物形式的发展趋势

新型药物形式如PROTAC、分子胶、大环、小分子PPI调节剂等正在推动药物化学向更广边界扩展。这些新型药物形式的优化目标不同，但最终都收敛于理想的logP、logD、logS范围。