J. Am. Chem. Soc. | 正交双刺激响应型 PROTAC

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大家好，今天给大家分享一篇近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上的文章，题为： Dual-Action-Only PROTACs 。 该文章的通讯作者为来自马萨诸塞大学阿默斯特分校的 S. Thayumanavan 。 PROTAC 等靶向蛋白降解剂能够彻底消除目标蛋白，提高药效，降低耐药性，但也存在脱靶毒性和选择性不足的问题。刺激响应型 PROTAC ，即在被靶细胞的特异性刺激激活之前不发挥作用的 PROTAC 有望解决此问题。但目前的报道主要集中在单一刺激激活型 PROTAC 。 在本文中，作者提出了一种新型的 DAO-PROTAC ，需要两种正交的疾病特异性刺激同时存在才能被激活，在提高药物特异性的同时降低脱靶毒性。 作者首先选择与肿瘤相关的低氧环境和组织蛋白酶 L (Cath-L) 作为双刺激因素 , 以靶向 BRD4 的 PROTAC — dBET1 作为模型。选择 dBET1 是因为在 dBET1 的结构中存在两个酰胺键，为掩 ………………………………