【JMC】首个选择性HDAC4降解剂

近期，药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为Developing HDAC4-Selective Protein Degraders To Investigate the Role of HDAC4 in Huntington’s Disease Pathology的研究性论文，首次报道了选择性降解HDAC4的降解剂，并探究了其在亨廷顿病中的应用。摘要亨廷顿病(HD)是一种致命的常染色体显性遗传神经退行性疾病，由亨廷顿(HTT)基因中的CAG重复扩增引起。该基因的翻译产物是一种高度易聚集的蛋白质，含有 > 35个重复序列 (mHTT) 的聚谷氨酰胺链，已显示在HD小鼠模型的细胞质包涵体中与组蛋白脱乙酰酶 4 (HDAC4) 共定位。HD 小鼠模型中 HDAC4 的遗传减少导致 mHTT 延迟聚集，同时改善神经表型和延长寿命。为了进一步研究 HDAC4 在 HD 细胞模型中的作用，该团队开发了该蛋白质的双功能降解剂，并报告了首个在多种细胞系（包括 HD 小鼠模型衍生的皮层神经元）中显示效 ………………………………