Nature | 1+1>2：GLP-1受体与NMDA受体双重药物的减肥新思路

主要观点总结

本文介绍了GLP-1和NMDA受体在代谢疾病中的重要作用，以及GLP-1—MK-801这种双重药物的设计思路。GLP-1—MK-801通过靶向表达GLP-1受体的细胞阻断NMDA受体信号，增强了减肥和控糖的效果，并降低了单独注射时的副作用。

关键观点总结

关键观点1: GLP-1和NMDA受体在代谢疾病中的重要作用

GLP-1受体是热门的治疗II型糖尿病和肥胖的药物靶点，而NMDA受体参与大脑中多种重要的生理过程，其小分子拮抗剂在临床上被用于改善阿尔兹海默症和难治性抑郁。

关键观点2: GLP-1—MK-801的设计思路

通过化学联合方案将MK-801与GLP-1相连，使其仅在胞内展开为活性状态，并靶向表达GLP-1受体的神经元，阻断NMDA受体介导的钙内流。

关键观点3: GLP-1—MK-801的减肥效果及优势

GLP-1—MK-801在食物摄入量、体重、体脂率、血糖稳态等多项生理指标上表现出更优的改善能力，能够产生更高的能量消耗，并且有效避免运动过度和高热的副作用。

关键观点4: GLP-1—MK-801的作用机制

GLP-1—MK-801通过同时作用于GLP-1受体和NMDA受体产生更优的减肥效果，其机制涉及细胞特异的NMDA受体阻断、代谢半衰期的延长以及基因表达的改变。