Science综述：CAR-T细胞治疗中的代谢挑战和干预措施

主要观点总结

本文介绍了CAR T细胞治疗在血液恶性肿瘤和实体瘤背景下的应用和挑战。CAR T细胞是经工程化改造的T细胞，使用重组受体进行靶抗原识别，并以主要组织相容性复合体（MHC）不受限制的方式发挥有效的抗肿瘤应答。然而，CAR T细胞疗法在治疗实体瘤方面的疗效令人失望，原因包括肿瘤特异性抗原的异质性表达、T细胞持久性不足、T细胞代谢失调和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。 文章强调了代谢应激如何导致临床研究中观察到的CAR T细胞功能障碍，并讨论了如何利用代谢干预来改善CAR T细胞治疗。在制造CAR T细胞期间，优化代谢的策略包括调节细胞因子和营养物质的浓度，以影响CAR T细胞的代谢程序和持久性。 此外，文章还提到了对CAR T细胞进行遗传改造以重塑其代谢活性的方法，例如通过调节线粒体活性、丙酮酸载体（MPC）的瞬时抑制和线粒体自噬等过程来驱动记忆性CD8+ T细胞的分化。 总的来说，文章强调了改善CAR T细胞的持久性和克服TME中代谢应激的重要性，并讨论了通过调节代谢途径来促进记忆T细胞形成或逆转营养限制性TME对效应子功能抑制的策略。

关键观点总结

关键观点1: CAR T细胞治疗在血液恶性肿瘤中取得临床成功，但在实体瘤治疗中面临挑战。

CAR T细胞疗法代表治疗血液恶性肿瘤的范式转变策略，并标志着癌症免疫治疗的新时代。然而，在治疗实体瘤方面，CAR T细胞的疗效令人失望，原因包括肿瘤微环境中的代谢应激和信号传导对CAR T细胞治疗疗效的影响。

关键观点2: CAR T细胞治疗中代谢应激的重要性。

TME中的代谢应激会降低CAR T细胞在患者中的疗效。癌细胞通过代谢重编程支持其快速生长和增殖，而TME中的营养限制和串扰会驱动免疫抑制并协调T细胞耗竭。了解TME内的代谢调节对于设计CAR T细胞的代谢程序以最大化其在肿瘤内的持久性和功能能力至关重要。

关键观点3: 改善CAR T细胞持久性和克服TME代谢应激的策略。

制造CAR T细胞期间的代谢优化策略包括调节细胞因子和营养物质的浓度。此外，对CAR T细胞进行遗传改造以重塑其代谢活性，例如调节线粒体活性、丙酮酸载体的瞬时抑制和线粒体自噬等，是改善CAR T细胞治疗的方法。