JACS | 陆晓杰/艾菁/谭敏佳团队构建多弹头CoDEL筛选平台发现残基选择性共价抑制剂

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共价药物通过与靶标的特定残基形成共价键，特异性作用于癌症关键位点，是实现精准肿瘤治疗的重要策略。随着化学生物学和质谱技术的发展，共价靶向策略已拓展至9种氨基酸残基。除半胱氨酸外，赖氨酸、丝氨酸等因其高丰度成为新兴靶向位点，而天冬氨酸、组氨酸等弱反应性残基的共价修饰也相继被报道。然而，如何快速高效地找到针对不同氨基酸的共价抑制剂，一直是共价药物发现的难点问题。 DNA编码化合物库 （Covalent DNA-Encoded Chemical Library,  CoDEL ） 技术具备快速合成数亿级别共价化合物的能力，其化合物库的规模远大于商业可购买的共价化合物库，是整合亲电弹头并进行特定残基靶向筛选的理想平台。近年来，陆晓杰课题组合作将CoDEL技术成功应用于半胱氨酸靶向共价抑制剂的发现 【1, 2】 ，随后与基于 活性的蛋白质组分析 （Activity- ………………………………