​Science丨群雄逐鹿——KRAS药物再添一“将”

主要观点总结

本文介绍了KRAS基因在癌症发展和转移生长中的重要性，以及KRAS药物开发的历程。文章提到了KRAS蛋白的突变和抑制剂的开发，包括sotorasib和adagrasib等已获批的药物。此外，文章还介绍了针对KRAS突变体的新型药物研发策略，如PROTAC技术、泛KRAS抑制剂等。同时，文章也提到了KRAS药物研发面临的挑战和限制，如化合物分子的渗透性、体内暴露量等问题。最后，文章强调了KRAS药物研发的重要性和可能性。

关键观点总结

关键观点1: KRAS基因是癌症发展和转移生长的主要驱动因素。

KRAS蛋白的突变使其难以被化合物分子靶向，但Shokat团队发现了Switch II结构域附近的分子结合口袋，使得KRAS药物开发成为可能。

关键观点2: 已有两种药物sotorasib和adagrasib获批，它们分别针对KRASG12C突变体。

这些药物的开发促进了寻找新的KRAS抑制剂，特别是针对KRASG12D的选择性抑制剂。

关键观点3: 至少有九种KRASG12D选择性抑制剂正在进行临床评估。

大多数KRASG12D选择性抑制剂是非共价的，因为相较于C半胱氨酸，D天冬氨酸反应活性较低。

关键观点4: PROTAC技术是一种新型的KRAS抑制剂设计策略。

它结合了靶向KRAS的部分和一个E3泛素连接酶结合元件，导致KRAS的泛素化和蛋白酶体介导的降解。ACBI3是一种降解多种KRAS突变的PROTAC化合物，可以降解包括KRASG12D在内的常见突变。

关键观点5: 除了选择性抑制剂外，还存在泛KRAS抑制剂和RAS“多重抑制剂”。

这些抑制剂对大多数KRAS突变以及正常KRAS表现出效力，为癌症治疗提供了新的选择。