Nat Chem Biol | 高召兵/郑月明/郭江涛揭示钾通道Kir4.1是具潜力的快速抗抑郁药物靶点

引言重度抑郁症是一种普遍而严重的精神疾病，需要开发新的快速抗抑郁药。基因抑制小鼠侧缰星形细胞内整流钾通道4.1 (Kir4.1)可改善抑郁样表型。然而，Kir4.1仍然是治疗抑郁症的一个难以捉摸的药物靶点。2024年2月14日，中国科学院上海药物研究所高召兵、郑月明及浙江大学郭江涛共同通讯在Nature Chemical Biology (IF 14.8)在线发表题为“Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses”的研究论文，该研究通过高通量筛选发现了一系列Kir4.1抑制剂，Lys05是迄今为止最有效的一种，它有效地抑制了天然的Kir4.1通道，同时对快速起效的抗抑郁药物的既定目标显示出高选择性。冷冻电镜结构结合电生理表征显示Lys05直接结合在Kir4.1的中心腔中。值得注意的是，单剂量的Lys05逆转了kir4.1驱动的抑郁样表型，并在多个典型抑郁症啮齿动物模型中发挥了 ………………………………