《自然》：打断肿瘤的“狗腿”！科学家发现破除癌症相关成纤维细胞抑制抗肿瘤免疫的新方法

主要观点总结

文章介绍了芝加哥大学Ernst Lengyel团队在癌症相关成纤维细胞（CAFs）研究方面的最新进展。他们发现烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在CAFs中扮演重要角色，通过抑制NNMT的活性，可以解除CAFs激发的抗肿瘤免疫抑制，从而抑制多种肿瘤的生长。这一发现为开发新的抗癌疗法提供了潜在的靶点。

关键观点总结

关键观点1: CAFs通过多种机制支持肿瘤生长和转移，一直是科学家寻找有效抗癌疗法的难点。

文章指出，CAFs不仅可以通过细胞外基质重塑、旁分泌信号传导和免疫抑制来支持肿瘤生长和转移，还可以通过抑制CD8阳性T细胞或募集髓源性抑制细胞（MDSCs）来抑制抗肿瘤免疫。

关键观点2: NNMT在CAFs中的关键作用被发现。

芝加哥大学Ernst Lengyel团队发现NNMT是CAFs招募MDSCs入瘤的关键。抑制NNMT的活性可以阻断CAFs对MDSCs的招募，恢复CD8阳性T细胞的活性，进而抑制多种肿瘤的生长。

关键观点3: Lengyel团队的研究成果揭示了NNMT在调节肿瘤微环境和增强免疫治疗反应方面的潜力。

通过围绕高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的研究，团队发现CAFs在HGSOC进展过程中上调NNMT，与CD8阳性T细胞丰度降低相关。敲除小鼠的NNMT编码基因后，肿瘤变小，T细胞浸润和活性增强。这一现象在不同癌种中普遍存在，且是CD8阳性T细胞依赖性的。

关键观点4: NNMT抑制剂的开发及作用机制。

Lengyel团队筛选出了强效抑制剂NCGC00685960，并发现NNMT抑制剂可降低CAFs水平和组蛋白低甲基化水平，减少免疫抑制性单核细胞，增加活化的CD8阳性T细胞。此外，NNMT抑制剂还可以增强PD-1抑制剂和CD47抑制剂的抗癌效果。

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