清华大学，Nature！

主要观点总结

清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心闫创业/袁亚飞团队在《自然》杂志发表了一篇关于人类去甲肾上腺素转运蛋白再摄取与抑制分子基础的研究论文。该研究通过结构生物学和生物化学方法阐明了NET转运底物NE和DA的机制，首次报道了NET的第二个底物结合位点和NSS家族的钾离子结合位点，揭示了四种不同类别的常用上市抗抑郁药物的选择性抑制机制。这些发现为进一步开发靶向MATs的药物奠定了基础。

关键观点总结

关键观点1: 研究团队与成果

研究由清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心的闫创业和袁亚飞团队完成，并发表在《自然》杂志，为理解靶向MATs的抗抑郁药物选择性提供了重要见解。

关键观点2: NET的转运机制与底物识别

研究阐明了NET转运底物NE和DA的机制，发现了NET的中央口袋S1处识别NE或DA的方式与果蝇dDAT不同，主要通过水介导的氢键识别。此外，研究还发现了NET的第二个底物结合位点S2，位于TM1bC末端，且仅存在于向内闭合或开放的构象中。

关键观点3: NSS家族钾离子结合位点的发现

研究首次通过结构验证了NSS家族中钾离子的结合位点，该位点恰好是Na1位点，在向内开口释放Na+离子之后，局部残基构象发生改变，使得该位点更偏好螯合钾离子。

关键观点4: 抗抑郁药物的选择性抑制机制

研究通过解析四种不同类型抗抑郁药物的高分辨率结构，为理解其对NET、DAT和SERT选择性提供了分子基础。揭示了托莫西汀等抗抑郁药物的竞争性抑制及其它三种抑制剂的混合型抑制机制与结合不同构象相关。

关键观点5: 研究的亮点与未来方向

研究亮点在于首次发现NET的第二个底物结合位点以及NSS家族的钾离子结合位点，揭示了NET的交替开放转运模型以及不同类别抗抑郁药物选择性抑制的分子机制。未来方向可能包括深入研究不同抗抑郁药物对MATs的选择性抑制机制，优化和开发新型抗抑郁药物。

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本文来源 | 小柯化学 京时间2024年7月24日23时，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心 闫创业/袁亚飞团队 在 《自然》（ Nature ） 杂志发表了题目为“人类去甲肾上腺素转运蛋白再摄取与抑制分子基础” （Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition）的研究论文。 该工作通过结构生物学和生物化学方法阐明了NET转运底物NE和DA的机制，首次报道了NET中的第二个底物结合位点和NSS家族的钾离子结合位点，揭示了四种不同类别的常用上市抗抑郁药物的选择性抑制机制，为进一步开发靶向MATs的药物奠定了基础。 去甲肾上腺素 (Norepinephrine 或 noradrenaline；NE) 、多巴胺 (Dopamine；DA)和血清素 (Serotonin ；或5-羟色胺5-hydroxytryptamine, 5-HT) 是重要的单胺类神经递质，影响着包括运动、激素分泌、奖惩和情绪相关的复杂行为和生理过程。这些 ………………………………