NAR丨陈俊杰/冯旭/唐梦帆团队合作揭示USP37通过维持复制叉稳定性促进BRCA1缺陷肿瘤细胞存活...

主要观点总结

本文主要介绍了BRCA1/2蛋白在DNA双链断裂修复中的作用，以及BRCA1/2基因突变增加癌症风险的情况。文章还讨论了聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）在治疗BRCA1/2缺陷肿瘤时的疗效及耐药性问题。重点介绍了一项研究，该研究发现去泛素化酶USP37是调控BRCA1缺陷细胞存活及对PARPi敏感性的关键调控因子，可能成为克服BRCA1缺陷肿瘤对PARPi耐药问题的潜在药物靶点。文章还描述了该研究的实验过程及结果，并指出了USP37在保护复制叉和增强PARPi敏感性方面的作用。

关键观点总结

关键观点1: BRCA1/2蛋白在DNA修复中的关键作用

BRCA1/2蛋白通过促进同源重组修复途径，参与精确修复DNA双链断裂。它们还能保护复制叉免受核酸酶攻击，维持基因组稳定性。

关键观点2: BRCA1/2基因突变与癌症风险

BRCA1/2基因突变会显著增加遗传性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等癌症的发病风险。

关键观点3: PARPi在治疗BRCA1/2缺陷肿瘤中的应用与挑战

聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）如奥拉帕尼、尼拉帕尼在治疗BRCA1/2缺陷肿瘤时表现出显著疗效，但耐药问题的出现逐渐成为临床挑战。耐药机制包括同源重组修复恢复、复制叉保护、PARP捕获受损、药物外排等。

关键观点4: USP37作为潜在药物靶点的研究

研究发现去泛素化酶USP37是调控BRCA1缺陷细胞存活及对PARPi敏感性的关键调控因子。USP37缺失可显著促进BRCA1缺陷细胞死亡，增强其对PARPi敏感性。该发现为克服BRCA1缺陷肿瘤对PARPi耐药问题提供了潜在药物靶点。

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