Nature | 患者来源类器官与反义寡核苷酸（ASO）联手：能否成为治疗罕见病的关键？

主要观点总结

本文介绍了一项利用反义寡核苷酸（ASOs）和患者来源的类器官模型进行个性化药物筛选的研究。研究通过快速、可扩展的平台，显著加速了个性化ASO的筛选和验证过程，为罕见遗传病的治疗提供了新的希望。文章还详细描述了ASOs的设计、功能验证以及患者来源细胞模型的突破，并探讨了类器官模型在疾病研究和药物评估中的优势。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

个性化医疗技术的发展为罕见遗传病的治疗带来了新的希望，其中反义寡核苷酸（ASOs）是一种颇具潜力的治疗策略。然而，个性化ASO的设计和临床前验证过程需要耗费大量时间和成本，其应用范围目前仍然受限。

关键观点2: 研究创新

研究团队提出了一种快速、可扩展的个性化ASO筛选平台，通过利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）和三维类器官（Organoids）模型，显著加速了个性化ASO的筛选和验证过程。这一平台不仅能够在短短几周内生成具有患者特异性的细胞模型，还能以较低的成本进行基因治疗的功能性验证。

关键观点3: ASOs的设计与功能验证

ASOs能够通过与细胞内特定的mRNA靶标结合，从而调控RNA的加工或蛋白表达水平。研究团队紧密围绕患者的基因突变信息设计ASOs，并在患者来源的类器官模型中验证其疗效。经过优化后的ASOs能够恢复超过40%的细胞功能，同时保持较高的细胞存活率。

关键观点4: 患者来源细胞模型的突破

研究团队通过从患者的血液样本生成诱导多能干细胞（iPSCs），成功复制了患者特异性的致病基因剪接异常。这些细胞模型不仅重现了疾病的分子机制，还为后续ASO治疗的筛选提供了可靠工具。

关键观点5: 类器官模型的优势

类器官模型在疾病研究和药物筛选中具有前所未有的优势。与传统二维细胞培养相比，类器官在结构和功能上更接近真实组织，能够更准确地再现疾病的分子机制和临床特征。此外，类器官模型还避免了跨物种差异带来的局限性，提高了药物评估的可靠性。

关键观点6: 案例研究：杜氏肌营养不良症（DMD）

DMD是一种X染色体隐性遗传疾病，研究团队利用患者来源的心肌类器官验证了现有ASO疗法的疗效，并开发了针对深层内含子突变的新型ASO。这些新型ASO通过精准靶向异常剪接位点，恢复了功能性mRNA的生成，显著改善了心肌类器官的功能。