克服耐药！南方医科大学发文：揭示小细胞肺癌化疗耐药治疗新策略

主要观点总结

本文主要研究了小细胞肺癌（SCLC）的化疗耐药性问题，探讨了细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）在其中的作用。研究发现CDK4/6抑制剂能够抑制SCLC的化疗耐药性，通过破坏溶酶体功能导致化疗耐药的小细胞肺癌细胞死亡。这些发现为CDK4/6抑制剂在小细胞肺癌患者中的应用提供了基本机制支持，可能成为逆转小细胞肺癌化疗耐药性的治疗方法。

关键观点总结

关键观点1: CDK4/6抑制剂对SCLC化疗耐药性的抑制作用

研究发现CDK4/6抑制剂能够抑制SCLC的化疗耐药性，通过其他机制如调节丝裂原激酶信号、增强癌细胞的免疫原性和诱导癌细胞的衰老表型等发挥作用。

关键观点2: CDK4/6在SCLC中的特殊作用

研究人员通过基因表达谱分析发现CDK6在耐药SCLC细胞中高表达，并通过CRISPR敲除质粒和CDK6 siRNA验证了CDK6在SCLC化疗耐药中的作用。

关键观点3: CDK4/6抑制剂与化疗药物的协同作用

研究表明CDK4/6抑制剂与化疗药物之间存在协同作用，能够降低化疗药物的半抑制浓度（IC50值），提高SCLC细胞对化疗药物的敏感性。

关键观点4: CDK4/6抑制剂的作用机制

CDK4/6抑制剂的主要作用机制是通过抑制RB1蛋白磷酸化和诱导细胞周期阻滞来发挥作用。在SCLC细胞中，CDK4/6抑制剂通过调节AMBRA1蛋白和溶酶体信号通路来抑制化疗耐药性的发生。

文章预览

【导读】 小细胞肺癌(SCLC)的特点是化疗耐药发展迅速，预后差。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6is)广泛应用于乳腺癌和其他类型的癌症。然而，CDK4/6在SCLC化疗耐药中的分子机制仍然知之甚少。 8月13日，南方医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CDK4/6 Inhibitors Impede Chemoresistance and Inhibit Tumor Growth of Small Cell Lung Cancer”，本研究中，本研究通过建立小鼠模型、SCLC细胞系来源的异种移植(CDX)模型和SCLC患者来源的异种移植(PDX)模型来揭示CDK4/6is对SCLC化疗耐药的潜在影响。本研究发现，cdk4 /6是帕博西尼(PD)或瑞博西尼(LEE)联合化疗药物显著抑制SCLC肿瘤生长。从机制上讲，cdk4 /6在SCLC中不通过典型的(RB)依赖轴发挥作用。cdk4 /6通过ambra1 -溶酶体信号通路诱导损伤性自噬。AMBRA1蛋白表达上调导致CDK6通过自噬降解，随后TFEB和TFE3 ………………………………