Nature | 肠道细胞命运的代谢密码：TCA循环酶驱动肠道干细胞命运分化的异质性机制

主要观点总结

本文探讨了哺乳动物肠道中肠道干细胞（ISCs）的干性维持和分化过程，以及线粒体代谢和TCA循环在其中的作用。研究发现在肠道中TCA循环酶的表达具有谱系特异性，并通过分析小鼠肠道和结肠黏膜的单细胞测序数据揭示了OGDH在吸收性和分泌性谱系中的差异化表达。文章还探讨了OGDH如何通过调节αKG水平影响细胞命运，以及在结肠炎模型中的再生能力。总之，该研究揭示了TCA循环在肠道细胞命运决定中的双重机制。

关键观点总结

关键观点1: 肠道干细胞（ISCs）是肠道健康的关键，其分化过程受到多种信号通路的协同调控。

ISCs分裂后形成过渡性前体细胞，随后在特定转录程序驱动下分化为吸收性和分泌性两大谱系。吸收性谱系主要包括增殖活跃的肠上皮细胞，而分泌性谱系承担黏液分泌、免疫调节和肠道屏障等功能。

关键观点2: 线粒体代谢和TCA循环在肠道细胞分化中扮演重要角色。

研究发现在肠道中TCA循环酶的表达具有谱系特异性，OGDH在吸收性谱系中受HNF4调控表达上调，而在分泌性谱系中表达下调。这种差异化调控影响细胞的能量代谢和生物合成需求。

关键观点3: OGDH的抑制或αKG的补充可以促进分泌性谱系的分化，改善结肠炎修复进程。

在结肠炎小鼠模型中，OGDH抑制或αKG补充能够逆转分泌性谱系分化障碍并加快组织修复。这一发现揭示了代谢重塑在组织再生与命运决定中的关键作用。

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