Cell：新型靶向蛋白降解技术来袭！解读TRIM21介导的多聚蛋白降解技术

主要观点总结

本文介绍了北京生命科学研究所和清华大学生物医学交叉研究院的韩霆实验室与黄牛实验室针对现有的靶蛋白降解技术选择性和应用范围方面的局限性，发现了基于TRIM21的分子胶并开发了基于TRIM21的PROTAC降解剂TrimTACs，能够选择性降解生物分子凝聚体等多聚体蛋白。文章还介绍了传统的靶蛋白降解技术的局限性、多聚蛋白与疾病的关系、TRIM21的作用机制以及基于TRIM21的降解物的应用前景。

关键观点总结

关键观点1: 传统的靶蛋白降解技术存在选择性差、应用范围有限等局限性。

大多数分子胶降解剂是偶然发现的，缺乏系统的发现和设计策略；分子胶诱导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）复合物的结合模型尚不清晰；依赖少数几种E3连接酶存在挑战，如CRBN或VHL，每种E3连接酶都有其独特的挑战；PROTACs分子量较大，可能导致细胞渗透性和药理特性较差。

关键观点2: 多聚蛋白与多种疾病存在因果关系。

异常蛋白缩聚与多种疾病有因果关系，如神经退行性疾病、自身免疫疾病和癌症等。多聚蛋白的形成会干扰细胞的正常生理功能，导致神经元细胞死亡和神经功能障碍。

关键观点3: TRIM21在蛋白降解技术中有重要应用。

TRIM21作为一种E3泛素连接酶，其活性可通过与多聚体底物的相互作用而被激活。研究人员发现了基于TRIM21的分子胶并开发了基于TRIM21的PROTAC降解剂TrimTACs，能够选择性降解生物分子凝聚体等多聚体蛋白。TrimTACs在治疗相关疾病中展示了潜力，例如自身免疫性疾病和癌症。

关键观点4: 该研究存在一些局限性和未来研究方向。

包括TRIM21、NUP98和（S）-ACE-OH三元复合物结构未解析等局限，未来应聚焦于针对内源性蛋白的TrimTACs研究以拓展治疗应用。未来研究可以探索利用TRIM21的可配体口袋和其灵活性创造新的界面用于靶向其他致病蛋白。