主要观点总结
本文主要介绍了选择性靶向癌症突变蛋白的疗法，并指出相当一部分癌症患者不适用靶向治疗的原因在于其肿瘤没有可以直接抑制的基因变异。通过合成致死方法可以解决这一问题，同时描述了MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的显著依赖性。文章还重点介绍了一种名为AMG 193的PRMT5抑制剂，该药物在体外和体内实验中表现出强大的抗癌活性，对正常细胞无毒副作用。初步临床试验显示出其良好的有效性和安全性。
关键观点总结
关键观点1: 合成致死策略在癌症治疗中的应用
当癌细胞可以耐受任一基因的干扰，但同时干扰两个基因会导致生存能力丧失时，合成致死策略可应用于癌症治疗。这种方法已被临床验证，多种PARP抑制剂已用于治疗特定癌症突变。
关键观点2: MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的依赖性
大约10-15%的人类肿瘤中存在MTAP缺失，这种缺失导致癌细胞对PRMT5有显著的依赖性。MTAP在代谢途径中起核心作用，其缺失会影响细胞代谢物，使癌细胞容易受到PRMT5抑制的影响。
关键观点3: AMG 193的研发和效果
研究团队开发出了一款MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193，该药物在体外和体内实验中表现出强大的抗癌活性。初步临床试验显示其具有良好的有效性和安全性。此外，AMG 193与化疗药物或KRAS G12C抑制剂具有协同抑制作用。
文章预览
撰文丨菠萝西瓜 选择性靶向癌症突变蛋白的疗法开发已被证明是一种针对多种癌症类型的高效且经过临床验证的治疗策略。然而，相当一部分癌症患者仍然不适合接受靶向治疗，因为他们的肿瘤不具有可以直接抑制的基因变异。而克服这一限制的一种方法是利用合成致死。当癌细胞可以耐受任一基因的干扰，但同时干扰两个基因会导致生存能力丧失时，两个基因之间就会发生合成致死相互作用。合成致死的临床验证已实现，多种PARP抑制剂获批用于治疗乳腺癌1蛋白 （BRCA1） 和BRCA2突变癌症。现今，在多个功能基因组筛选中观察到的最强大的合成致死相互作用之一是，在肿瘤抑制因子CDKN2A和邻近的 S-甲基-5-硫腺苷磷酸化酶 （ MTAP ） 基因纯合缺失的癌细胞中，对 蛋白质精氨酸甲基转移酶5 （ PRMT5 ） 的显著依赖性。大约10-15%的人类肿瘤有该基因位点的
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